Bal kamrai remodelling szívelégtelenségben: az oxidatív miofilamentáris fehérjekárosodás, a stressz és a női nemi hormonok szerepe  részletek

súgó  nyomtatás 
vissza »

 

Projekt adatai

 
azonosító
108614
típus PD
Vezető kutató Borbély Attila
magyar cím Bal kamrai remodelling szívelégtelenségben: az oxidatív miofilamentáris fehérjekárosodás, a stressz és a női nemi hormonok szerepe
Angol cím Left ventricular remodelling in heart failure: the role of oxidative myofilament protein modifications, stress and female hormones
magyar kulcsszavak Szívelégtelenség, szívizomsejt funkció, oxidatív fehérjekárosodás, stressz, nemi hormonok
angol kulcsszavak Heart failure, cardiomyocyte function, oxidative protein alterations, stress, sex hormones
megadott besorolás
Biológiai rendszerek elemzése, modellezése és szimulációja (Orvosi és Biológiai Tudományok)100 %
zsűri Genetika, Bioinformatika és Rendszerbiológia
Kutatóhely ÁOK Kardiológiai Intézet, Kardiológiai Tanszék (Debreceni Egyetem)
projekt kezdete 2013-09-01
projekt vége 2016-08-31
aktuális összeg (MFt) 11.988
FTE (kutatóév egyenérték) 2.10
állapot lezárult projekt
magyar összefoglaló
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.

A szívelégtelenség a fejlett országokban, így hazánkban is a vezető halálokok közé tartozik. A a kórkép két fő klinikai formája, a szisztolés és a diasztolés szívelégtelenség kialakulása során a bal kamra (BK) alakja és funkciója egymástól eltérő módon, jellegzetesen megváltozik (excentrikus és koncentrikus BK remodelling). A folyamatban a szívizomsejtek funkcionális és struktúrális károsodása kiemelt jelentőséggel bír. A tervezett kutatás célja ezért annak vizsgálata, hogy a szívizomsejteket felépítő miofilamentáris fehérjék oxidatív módosulásai, az akut és krónikus stressz, valamint a női nemi hormonok hogyan és milyen mértékben járulnak hozzá a bal kamrai szisztolés és diasztolés diszfunkció kialakulásához. Kísérleteink során részletesen megvizsgáljuk a különböző oxidánsok, oxidatív enzimrendszerek és antioxidánsok hatásait humán szívek bal kamrai szívizomzatából származó szívizomsejtek kontraktilis funkciójára (kalcium(Ca)-függő aktív erő, Ca-független passzív erőkomponens, Ca-érzékenység), feltárjuk a posztiszkémiás remodelling szívizomsejt funkcióra és miofilamentáris fehérjékre gyakorolt hatásait (szulfhidril csoport oxidáció, karbonil csoport-képződés szívinfarktus egér-modelljében), valamint azonosítjuk az akut, a krónikus stressz és női nemi hormonok (ovarektomia) hatására a szívizomsejtekben és a kontraktilis fehérjerendszerben létrejövő változásokat (eltérő stressz protokolloknak kitett, ovarektomizált és nem ovarektomizált patkány-modell). A tervezett kísérletek eredményei nagymértékben hozzájárulhatnak a szívizomsejt diszfunkció és miofilamentáris fehérjeváltozások közötti kapcsolat pontosabb megértéséhez a szívelégtelenséghez társuló BK remodelling során.

Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.

Az oxidatív fehérjekárosodás, az akut és krónikus stressz, valamint a női nemi hormonok celluláris kontraktilis funkcióra kifejtett hatásaival kapcsolatban viszonylag kevés adat áll rendelkezésünkre. Jelen kutatás alapkérdése, hogy a miofilamentáris fehérjék oxidatív módosulásai, az akut és krónikus stressz, valamint a női nemi hormonok hogyan és milyen mértékben járulnak hozzá a bal kamrai kontraktilis diszfunkció kialakulásához. Tervezett kísérleteink során 1. részletesen megvizsgáljuk a különböző oxidánsok, oxidatív enzimrendszerek és antioxidánsok humán szívek bal kamrai szívizomzatából származó szívizomsejtek kontraktilis funkciójára kifejtett hatásait; 2. a szívinfarktus egérmodelljében feltárjuk a posztiszkémiás remodelling szívizomsejt funkcióra és miofilamentáris fehérjékre gyakorolt hatásait (szulfhidril csoport oxidáció, karbonil csoport-képződés); 3. azonosítsuk az akut, a krónikus stressz és az ovarektomia hatására a szívizomsejtekben és a kontraktilis fehérjerendszerben létrejövő változásokat. A kísérletektől a posztinfarktusos remodellinghez társuló szívizomsejt diszfunkció, az akut, a krónikus stressz és a női nemi hormonok hatására létrejövő funkcionális eltérések, oxidatív (SH-csoport oxidáció és fehérje karboniláció) és/vagy foszforilációs miofilamentáris fehérjeváltozások közötti kapcsolat pontosabb megismerése várható. A funkcionális és strukturális változások feltárása nagyban hozzájárulhat az ezen körülmények között létrejövő bal kamrai remodelling pontosabb megértéséhez.

Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!

A népesség öregedése és a szívinfarktusban szenvedő betegek kezelésének fejlődése a szívelégtelenség incidenciájának további növekedéséhez fog vezetni. A tervezett kutatás eredményeként a szívelégtelenségben megfigyelhető szisztolés és diasztolés diszfunkció celluláris és a szubcelluláris tényezőinek alaposabb megismerése várható. A miofilamentáris fehérjék oxidatív módosulásainak, az akut és krónikus stressz, valamint a női nemi hormonok celluláris kontraktilis funkcióra kifejtett hatásainak részletesebb feltárása szívinfarktusban, ischaemia-reperfúziós károsodásban és szívelégtelenségben terápiás jelentőséggel bírhat. A prognózis javítása diasztolés szívelégtelenségben lenne kiemelt fontosságú, mely kezelésében jelenleg nem rendelkezünk olyan gyógyszerrel, amely célzottan kamrafal merevségét és csökkent tágulékonyságát okozó strukturális károsodásokat megszüntetné. A kórkép kezelésének jövője olyan új gyógyszerek kifejlesztésén múlik, amelyek befolyásolni képesek a diasztolés diszfunkciót, elsősorban a szívizomsejtek hipertrófiáját és megnövekedett passzív feszülését. Reményeink szerint kutatásaink eredményei hozzájárulnak újszerű terápiás lehetőségek megszületéséhez a miokardiális infarktus és szívelégtelenség kezelésével kapcsolatban.

A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média illetve az adófizetők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI számára.

A szívelégtelenség a fejlett országokban a vezető halálokok közé tartozik, társadalmi és gazdasági jelentősége közismert. A szívelégtelenség előfordulási gyakorisága a teljes népességben 2-3% közötti, idős korban azonban a 10-20%-ot is eléri. A kórkép halálozása meghaladja a rosszindulatú daganatos betegségek átlagos halálozását. A klinikai gyakorlatban a szívelégtelenség két fő formája különíthető el: a bal kamra kitágulásával járó szisztolés szívelégtelenség és a megvastagodott bal kamrai szívizomzattal jellemezhető diasztolés szívelégtelenség. Sajnálatos tény, hogy az alkalmazott gyógyszeres kezelés ellenére a diasztolés szívelégtelenségben szenvedő betegek túlélése az elmúlt három évtizedben nem javult. Ennek oka, hogy ezen kórkép kialakulásáért eltérő tényezők tehetők felelőssé.
Kóros körülmények (pl. szívizom infarktus) között a szervezetben képződő káros anyagok, ún. oxidánsok a szívet felépítő és szív összehúzódásában résztvevő fehérjék károsítása révén rontják a szív funkcióját. A szervezetünket erő stressz, valamint a szívfunkció közötti kapcsolat szintén felmerült. Nagyszámú beteget vizsgáló tanulmányok alapján azt is tudjuk, hogy a szívelégtelenség férfiakban gyakrabban alakul ki, mint menopausa előtt álló nőkben. Ez utóbbi jelenség nagyrészt a női nemi hormonoknak a szívizomsejtek összetételére, szerkezetére és működésére kifejtett eltérő hatásaival magyarázható. Jelen kutatás célja annak vizsgálata, hogy a szívizomzatot felépítő fehérjék károsodása, a szervezetet érő akut és krónikus stressz, valamint a női nemi hormonok hogyan és milyen mértékben járulnak hozzá a szív funkciójának romlásához, a szisztolés és a diasztolés szívelégtelenség kialakulásához.
angol összefoglaló
Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.

Heart failure is a leading cause of death in the developed countries. During the development of the two major heart failure phenotypes, systolic and diastolic heart failure distinct, characteristic changes occur in the shape and function of the left ventricle (LV) (eccentric and concentric LV remodelling). Alterations of cardiomyocyte structure and function play an important role in this process. The main objective of the project is therefore to investigate how oxidative modifications of cardiomyocyte sarcomeric proteins, acute, chronic stress and female hormones contribute to LV systolic and diastolic dysfunction. During the planned research we aim to investigate the effects of oxidants, oxidative enzyme systems and antioxidants on the contractile function of permeabilized cardiomyocytes derived from human LV myocardium (calcium (Ca)-dependent active force, Ca-independent passive force component, Ca-sensitivity), to explore the effects of post-ischemic myocardial remodelling on cardiomycyte function and on myofilament proteins (sulfhydryl-group oxidation, carbonyl-group formation in an in vivo mouse model of myocardial infarction) and to identify alterations in cardiomyocyte mechanics and myofilamentary proteins related to acute and chronic stress and female hormones (ovarectomized, non-ovarectomized female rats exposed to different stress protocols). The results of the planned research could largely contribute to our understanding on the relationships between cardiomyocyte dysfunction and posttranslational, especially oxidative myofilament protein modifications occurring during LV remodelling in heart failure.

What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.

Limited data are available about the effects of oxidative protein alterations, acute, chronic stress and female hormones on cardiomyocyte contractile function. The main objective of the project is therefore to investigate how oxidative modifications of sarcomeric proteins, acute, chronic stress and female hormones contribute to LV contractile dysfunction. During our experiments we aim 1. to investigate the effects of oxidants, oxidative enzyme systems and antioxidants on the contractile function of permeabilized cardiomyocytes derived from human LV myocardium; 2. to explore the effects of post-ischemic myocardial remodelling on cardiomycyte function and on myofilament proteins (sulfhydryl-group oxidation, carbonyl-group formation) in an in vivo mouse model of myocardial infarction; 3. to perform comparative mechanistic studies on cardiomycytes derived from myocardium of ovarectomized, non-ovarectomized female and male rats exposed to acute and chronic stress. The expected results could clarify the relationship between post-infarction remodelling-related cardiomycyte dysfunction, the acute and chronic stress-induced functional changes and posttranslational myofilament protein modifications (SH-group oxidation and protein carbonylation). Identification of functional and structural alterations could lead to a better understanding of the LV remodelling occurring during these conditions.

What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.

The increasing age of the population and success in the treatment of patients with acute myocardial infarction ultimately rise the prevalence of chronic heart failure. The planned research will give a more detailed insight into the understanding of cellular and subcellular mechanisms of systolic and diastolic dysfunction in chronic heart failure. Characterization of the effects of oxidants, oxidative enzyme systems, acute, chronic stress and female hormones on cellular contractile function and myofilament proteins could have therapeutical importance in the management of myocardial infarction and heart failure. To improve prognosis would be extremely important in patients with diastolic heart failure, in whom no evidence-based pharmacological therapy was shown until now to decrease LV myocardial stiffness or to improve LV relaxation. Reduction of cardiomyocyte hypertrophy and the increased cardiomyocyte stiffness could serve as potential therapeutic targets to improve prognosis in HF patients. We hope that the expected results of the planned research will contribute to the development of novel therapeutical applications in the management of myocardial infarction and heart failure.

Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NKFI in order to inform decision-makers, media, and the taxpayers.

Heart failure is a leading cause of death in developed countries, its social and economic impact is well known. In the general population around 2% of adults suffer from heart failure, but in those over the age of 65, its incidence increases to 6–10%. The death rate in heart failure exceeds that in malignant diseases. In the clinical practice two major types of heart failure can be distinguished: systolic heart failure, which can be characterized by a diminished cardiac pump function and dilated heart chambers and diastolic heart failure, which is associated with thickening of the heart muscle with normal chamber sizes. In opposite to systolic heart failure, the mortality rate in diastolic heart failure did not improve in the last three decades despite the similar drug therapy. This can be explained by the fact that factors are responsible for the development of diastolic heart failure.
Harmful materials, so-called oxidants released during different diseases (for example during myocarial infarction) could worsen heart function via damaging the structure and function of the cardiac cells. The relationship between acute and chronic stress and heart function was also suggested previously. Population studies indicate that heart failure is more common in men in comparison with women of childbearing potential. This difference was mainly related to different actions of sex hormones on the composition, structure and function of heart. The planned research aims to elucidate how oxidative damage of the cardiac cells, acute and chronic stress and female sex hormones contribute to the impaired heart function during the development of systolic and diastolic heart failure.





 

Zárójelentés

 
kutatási eredmények (magyarul)
1. A nem ovarektomizált és ovarektomizált, akut stressznek kitett patkányokban jelentősen emelkedett progeszteronszintet mértünk. Utóbbi inverz korrelációt mutatott a miofilamentáris fehérjerendszer Ca-érzékenységével (pCa50). A szívizomsejtek Ca-függő aktív erőkomponense (Factive) összefüggést mutatott a miozin-kötő C fehérje (MyBP-C) foszforilációjával. 2. Humán membránfosztott szívizomsejteken a mieloperoxidáz enzim (MPO) és a hidrogén peroxid (H2O2) együttes alkalmazásakor az Factive és a pCa50 szignifikáns csökkenését, valamint az Ca-független passzív erőkomponens (Fpassive) jelentős növekedését tapasztaltuk. Az MPO-inhibitor (MPO-I) és a metionin (Met) is kivédte a MPO-indukált Factive és pCa50 csökkenést, továbbá az Fpassive emelkedést. Az MPO-I mind az enzim peroxidáz és klorinációs, a Met kizárólag az MPO klorinációs aktivitását gátolta. 3. Végstádiumú szisztolés szívelégtelen betegek szívizomsejtjeiben a donor szívekhez képest emelkedett pCa50-t mértünk. A pCa50-ben megfigyelhető különbség megmaradt acidózisban (pH 6,5), ugyanakkor eltűnt a keresztkötési ciklusra ható anorganikus foszfát (Pi) hozzáadásakor (pH 7,2 és pH 6,5). 4. Az angiotenzin II eliminációjában szerepet játszó Angiotenzin Konvertáló Enzim 2 (ACE2) szérum aktivitása szignifikánsan magasabb volt szisztolés szívelégtelenségben (HFrEF) szenvedő betegekben, mint diasztolés szívelégtelenekben (HFpEF). Az ACE2 aktivitás jól korrelált az ejekciós frakcióval HFrEF-ben, de nem HFpEF-ben.
kutatási eredmények (angolul)
1. Serum progesterone levels were significantly increased in non-ovariectomized and ovariectomized female rats exposed to acute stress. Myofilament Ca2+-sensitivity (pCa50) inversely correlated with serum progesterone levels. Ca2+-dependent contractile force production (Factive) correlated with myosin-binding protein C (MyBP-C) phosphorylation. 2. The combined application of myeloperoxidase (MPO) enzyme and its substrate, hydrogen peroxide (H2O2), largely reduced Factive, decreased pCa50 and increased Fpassive in permeabilized human cardiomyocytes. All of the MPO-induced functional effects could be prevented by the MPO inhibitor (MPO-I) and the methionine (Met). MPO-I blocked both the peroxidase and chlorinating activities, while Met selectively inhibited the chlorinating activity of MPO. 3. pCa50 was significantly increased in cardiomyocytes derived from patients with end-stage systolic heart failure compared to those from healthy controls. The difference in the pCa50 was preserved in acidosis(pH 6.5) but was abolished by cross-bridge modulation by inorganic phosphate (Pi) both at pH 7.2 and at pH 6.5. 4. Serum activity of the Angiotensin Converting Enzyme 2 (ACE2) eliminating Angiotensin II was significantly higher in patients with heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF) compared to those with heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF). Serum ACE2 activity negatively correlated with left ventricular systolic function in HFrEF, but not in HFpEF.
a zárójelentés teljes szövege https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=108614
döntés eredménye
igen





 

Közleményjegyzék

 
Papp Z, van der Velden J, BorbélyA, Édes I, Stienen GJM: Altered myocardial force generation in end-stage human heart failure, ESC HEART FAILURE 1: (2) 160-165, 2014
Úri, K., Fagyas, M., Kertész, A., Borbély, A., Jenei, C., Bene, O., Csanádi, Z., Paulus, W., Édes, I., Papp, Z., Tóth, A., Lizanecz, E.: Circulating ACE2 activity correlates with cardiovascular disease development, J. Renin-Angiotensin-Aldosterone System, in press, 2016
Balog M, Miljanovic M, Blazetic S, Labak I, Ivic V, Viljetic B, Borbely A, Papp Z, Blazekovic R, Vari SG, Fagyas M, Heffer M: Sex-specific chronic stress response at the level of adrenal gland modified sexual hormone and leptin receptors, CROAT MED J 56: (2) 104-113, 2015
Pitha Jan, Lesna Ivana Kralova, Hubacek Jaroslav A, Sekerkova Alena, Lanska Vera, Adamkova Vera, Dorobantu Maria, Nicolescu Rodica, Steiner Robert, Ivic Vedrana, Borbely Attila, Papp Zoltan, Vari Sandor G: Smoking impairs and circulating stem cells favour the protective effect of the T allele of the connexin37 gene in ischemic heart disease - A multinational study, ATHEROSCLEROSIS 244: 73-78, 2016
Balog M, Miljanovic M, Blazetic S, Labak I, Ivic V, Viljetic B, Borbely A, Papp Z, Blazekovic R, Vari SG, Fagyas M, Heffer M: Sex-specific chronic stress response at the level of adrenal gland modified sexual hormone and leptin receptors, CROAT MED J 56: (2) 104-113, 2015
Papp Z, Borbely A, Paulus WJ: Rebuttal from zoltan papp, attila borbely and walter j. Paulus., J PHYSIOL-LONDON 592: (Pt 3) 421-422, 2014
Papp Z, Borbely A, Paulus WJ: CrossTalk opposing view: The late sodium current is not an important player in the development of diastolic heart failure (heart failure with a preserved ejection fraction)., J PHYSIOL-LONDON 592: (Pt 3) 415-417, 2014
Kalasz J, Toth A, Pasztor ET, Balogh A, Fagyas M, Edes I, Papp Z, Borbély A: Myeloperoxidase impairs cardiomyocyte contractile function in the human myocardium, European Journal of Heart Failure, 16 (Suppl. 2), 206., 2014
Kalász J, Pásztor Tóth E, Bódi B, Fagyas M, Tóth A, Bhattoa Harjit P, Vári SG, Balog M, Blažetić S, Heffer M, Papp Z, Borbély A.: Single acute stress-induced progesterone and ovariectomy alter cardiomyocyte contractile function in female rats, Croatian Medical Journal, 55(3):239-249., 2014
Papp Z, Borbely A, Paulus WJ: Rebuttal from zoltan papp, attila borbely and walter j. Paulus., J PHYSIOL-LONDON 592: (Pt 3) 421-422, 2014
Papp Z, Borbely A, Paulus WJ: CrossTalk opposing view: The late sodium current is not an important player in the development of diastolic heart failure (HF with a preserved ejection fraction), J PHYSIOL-LONDON 592: (Pt 3) 415-417, 2014
Kalász J, Pásztor Tóth E, Bódi B, Fagyas M, Tóth A, Bhattoa Harjit P, Vári SG, Balog M, Blažetić S, Heffer M, Papp Z, Borbély A.: Single acute stress-induced progesterone and ovariectomy alter cardiomyocyte contractile function in female rats, CROAT MED J, 55(3):239-249., 2014
Kalász Judit, Pásztorné Tóth Enikő, Fagyas Miklós, Balogh Ágnes, Tóth Attila, Csató Viktória, Édes István, Papp Zoltán, Borbély Attila: Myeloperoxidase impairs the contractile function in isolated human cardiomyocytes, FREE RADICAL BIO MED 84: 116-127, 2015




vissza »