A titin izoformák poszttranszlációs módosulásai a perinatális diasztolés diszfunkcióban  részletek

súgó  nyomtatás 
vissza »

 

Projekt adatai

 
azonosító
109083
típus K
Vezető kutató Papp Zoltán
magyar cím A titin izoformák poszttranszlációs módosulásai a perinatális diasztolés diszfunkcióban
Angol cím Posttranslational titin isoform modifications in perinatal diastolic dysfunction
magyar kulcsszavak diasztolés szívelégtelenség, izolált szívizomsejt mechanika, passzív erő, szívizom fehérje-összetétel, fehérje oxidáció és foszforiláció, génmódosított állat
angol kulcsszavak diastolic heart failure, cardiomyocyte mechanics, passive force, myocardial protein composition, protein oxidation and phosphorylation, transgenic animal
megadott besorolás
Biológiai rendszerek elemzése, modellezése és szimulációja (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma)100 %
zsűri Élettudományi Zsűrielnökök
Kutatóhely ÁOK Kardiológiai Intézet, Klinikai Fiziológiai Tanszék (Debreceni Egyetem)
résztvevők Borbély Attila
Kertész Attila Béla
Kovács Tamás
Mogyorósy Gábor
Nagy László
Pásztorné Tóth Enikő
projekt kezdete 2013-09-01
projekt vége 2017-08-31
aktuális összeg (MFt) 26.400
FTE (kutatóév egyenérték) 9.60
állapot lezárult projekt
magyar összefoglaló
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.

Az újszülöttkori diasztolés diszfunkció - mely megőrzött szisztolés funkció mellett is szívelégtelenséghez (HFPEF) vezethet - patofiziológiai háttere jelenleg feltáratlan. Korábbi vizsgálatainkban kimutattuk, hogy a szívizomsejtek passzív erő növekedése (Fpassive=Ca2+-mentes oldatban mért erő) jelentőséggel bír a felnőttkori HFPEF patogenezisében. Az Fpassive egyik legfontosabb meghatározója a szarkomer óriásmolekulája, a titin. Hipotézisünk szerint, az extrauterin élethez történő élettani és kóros adaptív folyamatok poszttranszlációs módosulásokat (foszforiláció és oxidáció) váltanak ki a szabályozott expressziós mintázatot tükröző titin izoformáiban, és ezek a hatások közösen határozzák meg az újszülött szívizomsejt Fpassive értékét. Ezért, kontroll egerek és a foszfodieszteráz enzim 5 izoformáját túlexpresszáló egerek (PDE5-TG) permeabilizált szívizomsejtjein meg kívánjuk határozni az Fpassive titin izoforma függését. További modell kísérletekben, kontroll és PDE5-TG egerek, különböző posztnatális fejlettségi szintű egészséges patkány és felnőtt humán szívizomsejteken mérjük, hogy az izolált in vitro proteinkináz A (PKA) vagy proteinkináz G (PKG) kezelésekre, vagy azok oxidatív inzultusokkal (SH-csoport oxidáció, karboniláció) kombinált alkalmazására hogyan változik az Fpassive. Párhuzamos klinikai vizsgálatokban terminusra és terminus előtt született újszülöttekben a diasztolés kamrafunkció és az oxidatív stressz plazma/vizelet markereinek összefüggéseit kívánjuk tanulmányozni. Összességében, vizsgálataink hozzájárulnak a perinatális diasztolés diszfunkció pathomechanizmusának feltárásához, és annak új farmakológiai elven történő kezeléséhez.

Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.

Tervezett vizsgálataink kiindulópontjai azok a megfigyelések, miszerint csekély kora-életkorbeli különbségek (napok/hetek), továbbá kóros oxidatív tényezők hatást gyakorolnak a kardiovaszkuláris funkciók perinatális adaptációjára. Hipotézisünk szerint az extrauterin élethez történő élettani és kóros alkalmazkodás a titin izoformák különböző poszttranszlációs módosulásaival (foszforiláció, oxidáció) járnak együtt, és ezek együttesen határozzák meg a diasztolés diszfunkció létrejöttében döntő jelentőségű Fpassive értékét. Ezért tervezett modell vizsgálatainkban vizsgáljuk: 1/ kontroll egerek, patkányok és felnőtt humán permeabilizált szívizomsejtekben az Fpassive titin izoforma függését; 2/ a foszfodieszteráz 5 izoenzimet túlexpresszáló transzgenikus egerek (PDE5-TG) permeabilizált szívizomsejtjeiben, valamint in vitro PKA, vagy PKG expozíciókat követően az Fpassive titin izoforma függését; 3/ in vitro oxidatív hatások (SH-csoport oxidáció, karboniláció) Fpassive–ra kifejtett hatásait; és 4/ annak lehetőségét, hogy a titin foszforiláció képes-e ellensúlyozni az Fpassive oxidatív mechanizmusú növekedését. Egy párhuzamos klinikai tanulmányban újszülött és 6 hónapos kor között részletes echocardiographiás vizsgálatokat tervezünk azzal a céllal, hogy: 5/ terminusra és terminus előtt született újszülöttekben meghatározzuk a kamra funkciók echocardiographiás paramétereit, és azt, hogy miként befolyásolja a csecsemőérettség a szív morfo-funkcionális sajátosságait; továbbá, hogy felismerjük 6/ az egészséges és koraszülött csecsemők perinatálisan fellépő fokozott oxidatív stressze és a kamrai diasztolés funkció echocardiográphiás paraméterei közt feltételezett összefüggéseket.

Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!

Vizsgálataink arra a hipotézisre irányulnak, mely a titin izoformák expresszióján, és azok poszttranszlációs módosításain (foszforiláció és oxidáció) keresztül magyarázza a szívizomsejtek Fpassive értékét. Mivel az Fpassive a legjelentősebb meghatározója a titin fehérje, ezért kutatásaink a perinatális és felnőttkori HFPEF szempontjaiból is jelentősek. A terminusra, vagy azelőtt született újszülöttek szívizomsejtjeiben a titin rugalmasabb N2BA izoformájának expressziója dominál a kevésbé rugalmas N2B izoformával szemben. Ez a megoszlás a korai posztnatális időszakban változik, amikor az N2B titin expressziója fokozatosan nő. Mindezek alapján a PKA és PKG kezelésektől viszonylag kismérvű Fpassive csökkentő hatást várunk közvetlenül a születést követően, míg jelentősebb Fpassive csökkentő hatásokkal számolunk a születést követően előrehaladottabb fejlettségi állapotokban. Jelenleg tisztázatlan, hogy az oxidatív stressz hogyan modulálja a különböző titin izoformákkal rendelkező szívizomsejtek Fpassive értékét, és az is, hogy az antioxidánsok és/vagy a PKA/PKG mediált foszforiláció kompenzálhatja-e ezeket az oxidatív hatásokat. A PDE5-TG állatokban, életkortól függetlenül, kisebb bazális titin foszforilációs szinteket várunk, és ezért itt az in vitro PKG vagy PKA kezelések vélhetően jelentősebb Fpassive csökkentő hatást fognak elérni. Összességében, kontroll és PDE5-TG egereken tervezett PKG kezelést is tartalmazó kísérleteink hozzá fognak járulni ahhoz, hogy a PDE5 farmakológiai gátlásának értékét az újszülöttek oxidatív stressz-függő diasztolés diszfunkciójában becsülhessük. Továbbá, PKA-val tervezett vizsgálataink a β-adrenerg szignalizáció szerepét az Fpassive újszülöttkori modulációjában fogják jellemezni. Klinikai tanulmányunk referencia echocardiográphiás adatokat fog szolgáltatni a fejlődő érett és koraszülött csecsemők szívfunkcióira. Végül a plazma és vizelet oxidatív markereinek vizsgálatával igazolni kívánjuk az oxidatív stressz és a perinatális diasztolés diszfunkció közötti hipotetikus kapcsolatot. Összességében, a preklinikai és klinikai vizsgálatok az újszülöttkori diasztolés diszfunkció patofiziológiai hátterét fogják elemezni, és újszerű gyógyszeres kezelések bevezetéséhez járulhatnak hozzá.

A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média illetve az adófizetők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI számára.

Az újszülött korban gyakorta fellépő szívkamrai diasztolés diszfunkció háttere ismeretlen. Ebben a kórállapotban, dacára a megőrzött szisztolés teljesítménynek, a szívizom összehúzódásait követő elernyedések (a felnőttkori diasztolés szívelégtelenséghez (HFPEF) hasonlóan) csak részben alakulnak ki. Korábbi vizsgálatainkban igazoltuk, hogy a szívizomsejtek fokozott mechanikai merevsége (Fpassive) szerepet kap a felnőttkori HFPEF pathogenezisében. Az Fpassive egyik legfontosabb meghatározója a szarkomer óriásmolekulája, a titin. Hipotézisünk szerint, az extrauterin élethez történő élettani és kóros adaptív folyamatok módosulásokat (foszforiláció és oxidáció) okoznak a szabályozott expressziós mintázatot tükröző titin izoformák szerkezetében, és ezek a hatások közösen határozzák meg az újszülött szívizomsejt Fpassive értékét. Ezért, kontroll egér, patkány, felnőtt humán és foszfodieszteráz enzim 5 izoformáját túlexpresszáló egér eredetű permeabilizált szívizomsejteken meg kívánjuk határozni az Fpassive titin izoforma függését. Továbbá, meg szeretnénk mérni, hogy különböző születést követő fejlettségi szinteken a szívizomsejtek lényeges jeltovábbító mechanizmusai és oxidatív károsodásai hogyan hatnak az Fpassive értékére. Párhuzamos klinikai vizsgálatokban érett és koraszülött újszülöttekben részletes ultrahang diagnosztikai eszközök alkalmazásával a kamrai funkciók és az oxidatív stressz plazma/vizelet markereinek összefüggéseit kívánjuk vizsgálni. Összességében, vizsgálataink hozzájárulhatnak a perinatális diasztolés diszfunkció pathomechanizmusának feltárásához, és annak új farmakológiai módszerekkel történő kezeléséhez.
angol összefoglaló
Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.

In newborns, the background of diastolic dysfunction (leading potentially to heart failure with preserved ejection fraction, HFPEF) is unknown. Earlier, we have pointed out the significance of cardiomyocyte passive force increase (Fpassive=tension determined in Ca2+-free solution) in the pathogenesis of adult HFPEF. One of the most important determinants of Fpassive is the giant sarcomeric protein, titin. We hypothesize, that physiological and pathological adaptation processes to the extrauterine life involves posttranslational modifications (phosphorylation and oxidation) of differentially expressed titin isoforms, and that these changes together coordinate Fpassive of newborns. Therefore, we will follow the titin isoform dependence of Fpassive in permeabilized cardiomyocytes during the perinatal period in control and in transgenic mice overexpressing the phosphodiesterase 5 isoform. In addition, in model experiments on cardiomyocytes of mice, healthy rats at different stages of postnatal development and of adult humans we will test how in vitro protein kinase A (PKA), or protein kinase G (PKG) exposures, alone or in combination with oxidative insults (i.e. SH-group oxidation, carbonylation) affect Fpassive. In a parallel clinical study, diastolic ventricular function and oxidative plasma/urine markers will be followed to reveal their hypothetical relationships during the postnatal period in term and preterm human newborns. Altogether, our investigations will clarify the pathomechanism of perinatal diastolic dysfunction due to inappropriate cardiovascular adaptation to the extrauterine life and promote the development of new approaches for its pharmacological management.

What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.

Central to our concepts is the previous notion that differences in age (even of a few days/weeks), moreover pathologic oxidative insults impact on the perinatal adaptation of cardiovascular function. We hypothesize, that physiological and pathological adaptation processes to the extrauterine life involves posttranslational modifications (phosphorylation and oxidation) of titin isoforms, and that these changes together coordinate Fpassive, a cardiomyocyte mechanical parameter being decisive in the development diastolic dysfunction. Therefore, in model experiments at different stages of postnatal development we aim: 1/ to follow the titin isoform dependence of Fpassive of permeabilized cardiomyocytes of control mice and rats and human donors; 2/ of transgenic mice overexpressing the phosphodiesterase 5 isoform (PDE5-TG) and to test how in vitro PKA or PKG exposures modulate Fpassive in cardiomyocytes with distinct titin isoform compositions; 3/ to test how in vitro oxidative insults (SH-group oxidation, carbonylation) modulate Fpassive; 4/ to test whether phosphorylation can counteract the oxidative increase in Fpassive. Moreover, in a parallel clinical study detailed echocardiographic examinations will be performed between the 1st day and 6th month with the aims of: 5/ obtaining echo indices of diastolic left and right ventricular functions of term and preterm human newborns, and identifying how different degrees of maturity influence morpho-functional cardiac characteristics; 6/ testing hypothetical links between increased perinatal oxidative stress and echocardiographic indices of ventricular diastolic functions during the development of term/preterm newborns.

What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.

Our results will reveal hypothetical relationships between titin isoform expression and their posttranslational modifications (phosphorylation and oxidation) in the regulation of cardiomyocyte Fpassive. Having titin as a major determinant of Fpassive, our data will bear with direct relevance for the pathophysiology of perinatal diastolic dysfunction, but also for adult HFPEF. Term and preterm newborns express the more compliant N2BA titin isoform in higher proportions than of the less compliant N2B isoform in their cardiomyocytes. However, this isoform distribution is characteristically altered during the early postnatal developmental period whereby the expression of the less compliant N2B titin isoform gradually increases. Therefore, we expect relatively little Fpassive reducing effects of PKA or PKG exposures in control cardiomyocytes of newborn animals, but more Fpassive reducing effects at advanced developmental stages. It is currently unknown how oxidative stress modulates Fpassive in cardiomyocytes with distinct isoform compositions, and whether antioxidants and/or titin phosphorylation by PKA or PKG can compensate for it. In PDE5-TG animals we expect lower basal levels of titin phosphorylation and hence high Fpassive reducing effect of in vitro PKG or PKA exposures. Collectively, our experiments with control and PDE5-TG mice and in vitro PKG applications will contribute to the applicability of pharmacological PDE5 inhibition in the management of newborn diastolic dysfunction during conditions of oxidative stress. Moreover, our tests with PKA will illustrate the potential of the β-adrenergic signalling in the modulation of Fpassive in newborn cardiomyocytes. Furthermore, our clinical study will provide reference echocardiographic indices for the developing heart in healthy term and preterm human newborns. Finally, the analysis of plasma and urine oxidative markers will allow the recognition of hypothetical links between oxidative stress and perinatal diastolic dysfunction. Taken together, our preclinical and clinical investigations will contribute the pathophysiology of diastolic dysfunction in newborns, and assist the development of new therapeutic approaches for its pharmacological management.

Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NKFI in order to inform decision-makers, media, and the taxpayers.

In newborns the background of the frequently occurring cardiac diastolic dysfunction is unknown. In this condition cardiac relaxations following systoles are incomplete, despite preserved systolic performance (similarly to adult heart failure with preserved ejection fraction, HFPEF). Earlier, we have pointed out the significance of increased cardiomyocyte stiffness (Fpassive) in the pathogenesis of adult HFPEF. One of the most important myocardial determinants of increased Fpassive is the giant cardiomyocyte protein, titin. We hypothesize, that physiological and pathological adaptation processes to the extrauterine life involves molecular modifications (phosphorylation and oxidation) of titin isoforms, and that these together coordinate Fpassive of newborns. Therefore, in model experiments we will follow the titin isoform dependence of Fpassive in isolated cardiomyocytes during the perinatal period in healthy mice, rats, and adult humans, and in genetically engineered mice expressing high amounts of the phosphodiesterase 5 isoform. In addition, we will test how signalling pathways alone or in combination with oxidative insults affect Fpassive at different stages of postnatal development. In a parallel clinical study, advanced echocardiographic examinations aiming at diastolic ventricular functions together with the determination of oxidative plasma/urine markers will reveal their hypothetical relationships during the postnatal period of term and preterm human newborns. Altogether, our investigations will reveal the pathomechanism of perinatal diastolic dysfunction and assist the development of new therapeutic approaches for its pharmacological management.





 

Zárójelentés

 
kutatási eredmények (magyarul)
Az újszülöttkori diasztolés diszfunkció háttere, mely akár diasztolés szívelégtelenséghez (HFPEF) is vezethet, jelenleg még ismeretlen. A diasztolés szívelégtelenség a szív kamrai relaxáció és az érfal tágulékonyságának kóros kapcsolatrendszeréből származik. Korábbi vizsgálatainkban a szívizomsejtek fokozott passzív erőkomponensének (Fpasszív = a Ca2+-mentes oldatban mért erő) jelentőségére hívtuk fel a figyelmet a felnőttkori HFPEF létrejöttében. Az Fpasszív egyik legfontosabb meghatározója a nagy méretű szarkomerikus titin molekula. Jelen vizsgálataink kiindulási pontja az a hipotézis volt, miszerint az élettani és kóros adaptációs mechanizmusok a születést követően olyan poszttranszlációs (foszforilációs és oxidatív) módosulásokat idéznek elő az eltérő szerkezettel kifejezett titin izoformáiban és más miofibrilláris fehérjékben, melyek együttesen határozzák meg az Fpasszív értékét az újszülöttek szívében. Eredményeink új megvilágításba helyezték a titin izoformák születést követő poszttranszlációs módosulásait, hozzájárultak ahhoz, hogy a szív-érrendszert érő oxidatív stressz következményeit pontosabban megértsük, és segítettek abban, hogy több újszerű szívtámogató gyógyszer hatásmechanizmusát feltárjuk.
kutatási eredmények (angolul)
In newborns, the background of diastolic dysfunction (leading potentially to heart failure with preserved ejection fraction, HFPEF) is unknown. Diastolic heart failure emerges as disturbed coupling between cardiac ventricular relaxation and vascular compliance. Earlier, we have pointed out the significance of cardiomyocyte passive force increase (Fpassive = tension determined in Ca2+-free solution) in the pathogenesis of adult HFPEF. One of the most important determinants of Fpassive is the giant sarcomeric protein, titin. The starting point of this project was the hypothesis, that physiological and pathological adaptation processes to the extrauterine life involves posttranslational modifications (phosphorylation and oxidation) of differentially expressed titin isoforms and of other myofibrillar proteins, and that these changes together coordinate Fpassive of newborns. Results of these investigations shed new light on posttranslational titin isoform modifications in the developing heart, extended our understanding on the modifications of cardiovascular function during oxidative stress, and helped to elucidate the mechanisms of novel cardiotonic agents.
a zárójelentés teljes szövege https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=109083
döntés eredménye
igen





 

Közleményjegyzék

 
Balogh A, Santer D, Pásztor ET, Tóth A, Czuriga D, Podesser BK, Trescher K, Jaquet K, Erdodi F, Edes I, Papp Z.: Myofilament protein carbonylation contributes to the contractile dysfunction in the infarcted LV region of mouse hearts., Cardiovasc Res. 101(1):108-19. doi: 10.1093/cvr/cvt236, 2014
Kovács Á, Papp Z., Nagy L.: Causes and pathophysiology of heart failure with preserved ejection fraction., Heart Fail Clin. 2014 Jul;10(3):389-98. doi: 10.1016/j.hfc.2014.04.002., 2014
Papp Z, Borbély A, Paulus WJ.: CrossTalk opposing view: the late sodium current is not an important player in the development of diastolic heart failure (heart failure with a preserved ejection fractio, J Physiol. 2014 Feb 1;592(Pt 3):415-7. doi: 10.1113/jphysiol.2013.264242., 2014
Csató V, Pető A, Koller Á, Édes I, Tóth A, Papp Z: Hydrogen peroxide elicits constriction of skeletal muscle arterioles by activating the arachidonic acid pathway., PLoS One. 2014 Aug 5;9(8):e103858. doi: 10.1371/journal.pone.0103858. eCollection 2014., 2014
Papp Z, van der Velden J, Borbély A, Édes I, Stienen GJM.: Altered myocardial force generation in end-stage human heart failure, ESC Heart Failure, 2014
Kalász J, Pásztor ET, Fagyas M, Balogh Á, Tóth A, Csató V, Édes I, Papp Z, Borbély A.: Myeloperoxidase impairs the contractile function in isolated human cardiomyocytes, Free Radical Biology and Medicine 84: 116–127, 2015
Csató V, Pető A, Fülöp GA, Rutkai I, Pasztor TE, Fagyas M, Kalasz J, Edes I, Toth A, Papp Z.: Myeloperoxidase evokes substantial vasomotor responses in isolated skeletal muscle arterioles of the rat, Acta Physiol. (Oxf.) 214: 109–123, 2015
Nagy L, Kovács Á, Bódi B, Pásztor ET, Fülöp GÁ, Tóth A, Édes I, Papp Z.: The novel cardiac myosin activator omecamtiv mecarbil increases the calcium sensitivity of force production in isolated cardiomyocytes and skeletal muscle fibres oftherat, Br. J. Pharmacol. 172 (18): 4506–4518., 2015
Kalász J, Pásztor ET, Fagyas M, Balogh Á, Tóth A, Csató V, Édes I, Papp Z, Borbély A.: Myeloperoxidase impairs the contractile function in isolated human cardiomyocytes, Free Radical Biology and Medicine 84: 116–127, 2015
Nagy L, Pollesello P, Haikala H, Végh Á, Sorsa T, Levijoki J, Szilágyi Sz, Édes I, Tóth A, Papp Z, Papp JGY: ORM-3819 promotes cardiac contractility through Ca2+ sensitization in combination with selective PDEIII inhibition, a novel approach to inotropy, European Journal of Pharmacology 775, 120–129, 2016
Alvarado G, Jeney V, Tóth A, Csősz É, Kalló G, Huynh AT, Hajnal Cs, Kalász J, Pásztor ET, Édes I, Grame M, Akerström B, Smithf, Eaton JW, Balla Gy, Papp Z, Balla J: Heme-induced contractile dysfunction in Human cardiomyocytes caused by oxidant damage to thick filament proteins, Free Radical Biology and Medicine 89, 248–262, 2015
Kovács Á, Fülöp GÁ, Kovács A, Csípő T, Bódi B, Priksz D, Juhász B, Beke L, Hendrik Z, Méhes G, Granzier HL, Édes I, Fagyas M, Papp Z, Barta J, Tóth A.: Renin overexpression leads to increased titin-based stiffness contributing to diastolic dysfunction in hypertensive mRen2 rats, Am J Physiol Heart Circ Physiol 310: H1671–H1682., 2016
Balogh A, Santer D, Pásztor ET, Tóth A, Czuriga D, Podesser BK, Trescher K, Jaquet K, Erdodi F, Edes I, Papp Z.: Myofilament protein carbonylation contributes to the contractile dysfunction in the infarcted LV region of mouse hearts., Cardiovasc Res. 101(1):108-19. doi: 10.1093/cvr/cvt236, 2014
Kovács Á, Papp Z., Nagy L.: Causes and pathophysiology of heart failure with preserved ejection fraction., Heart Fail Clin. 2014 Jul;10(3):389-98. doi: 10.1016/j.hfc.2014.04.002., 2014
Papp Z, Borbély A, Paulus WJ.: CrossTalk opposing view: the late sodium current is not an important player in the development of diastolic heart failure (heart failure with a preserved ejection fractio, J Physiol. 2014 Feb 1;592(Pt 3):415-7. doi: 10.1113/jphysiol.2013.264242., 2014
Csató V, Pető A, Koller Á, Édes I, Tóth A, Papp Z: Hydrogen peroxide elicits constriction of skeletal muscle arterioles by activating the arachidonic acid pathway., PLoS One. 2014 Aug 5;9(8):e103858. doi: 10.1371/journal.pone.0103858. eCollection 2014., 2014
Papp Z, van der Velden J, Borbély A, Édes I, Stienen GJM.: Altered myocardial force generation in end-stage human heart failure, ESC Heart Failure 1(2):160-165. doi: 10.1002/ehf2.12020., 2014
Csató V, Pető A, Fülöp GA, Rutkai I, Pasztor TE, Fagyas M, Kalasz J, Edes I, Toth A, Papp Z.: Myeloperoxidase evokes substantial vasomotor responses in isolated skeletal muscle arterioles of the rat, Acta Physiol. (Oxf.) 214: 109–123, 2015
Nagy L, Kovács Á, Bódi B, Pásztor ET, Fülöp GÁ, Tóth A, Édes I, Papp Z.: The novel cardiac myosin activator omecamtiv mecarbil increases the calcium sensitivity of force production in isolated cardiomyocytes and skeletal muscle fibres oftherat, Br. J. Pharmacol. 172 (18): 4506–4518., 2015
Nagy L, Pollesello P, Haikala H, Végh Á, Sorsa T, Levijoki J, Szilágyi Sz, Édes I, Tóth A, Papp Z, Papp JGY: ORM-3819 promotes cardiac contractility through Ca2+ sensitization in combination with selective PDEIII inhibition, a novel approach to inotropy, European Journal of Pharmacology 775, 120–129, 2016
Kovács Á, Fülöp GÁ, Kovács A, Csípő T, Bódi B, Priksz D, Juhász B, Beke L, Hendrik Z, Méhes G, Granzier HL, Édes I, Fagyas M, Papp Z, Barta J, Tóth A.: Renin overexpression leads to increased titin-based stiffness contributing to diastolic dysfunction in hypertensive mRen2 rats, Am J Physiol Heart Circ Physiol 310: H1671–H1682., 2016
Úri K, Fagyas M, Kertész A, Borbély A, Jenei C, Bene O, Csanádi Z, Paulus WJ, Édes I, Papp Z, Tóth A, Lizanecz E.: Circulating ACE2 activity correlates with cardiovascular disease development., J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2016 Dec 12;17(4). pii: 1470320316668435., 2016
Bódi B, Pásztorné Tóth E, Nagy L, Tóth A, Mártha L, Kovács Á, Balla G, Kovács T, Papp Z.: Titin isoforms are increasingly protected against oxidative modifications in developing rat cardiomyocytes, Free Radic Biol Med. 2017 Sep 21. pii: S0891-5849(17)30760-8. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2017.09.015., 2017
Kovács Á, Kalász J, Pásztor ET, Tóth A, Papp Z, Dhalla NS, Barta J.: Myosin heavy chain and cardiac troponin T damage is associated with impaired myofibrillar ATPase activity contributing to sarcomeric dysfunction in Ca2+-paradox rat hearts., Mol Cell Biochem. 2017 Jun;430(1-2):57-68. doi: 10.1007/s11010-017-2954-8., 2017
Mátyás C, Németh BT, Oláh A, Török M, Ruppert M, Kellermayer D, Barta BA, Szabó G, Kökény G, Horváth EM, Bódi B, Papp Z, Merkely B, Radovits T.: Prevention of the development of heart failure with preserved ejection fraction by the phosphodiesterase-5A inhibitor vardenafil in rats with type 2 diabetes., Eur J Heart Fail. 2017 Mar;19(3):326-336. doi: 10.1002/ejhf.711., 2017
Nagy L, Gödény I, Nánási P, Leskó Á, Balogh L, Bánhegyi V, Bódi B, Csípő T, Csongrádi A, Fülöp GÁ, Kovács Á, Lódi M, Papp Z.: A szív pozitív inotróp támogatása a miozin-aktivátor hatású omecamtiv mecarbil segítségével / Inotropic therapy with the myosin activator omecamtiv mecarbil., Cardiol. Hung. 2017; 47: 145–152., 2017




vissza »