Az endocannabinoid rendszer szerepe a praeeclampsia kialakulásában  részletek

súgó  nyomtatás 
vissza »

 

Projekt adatai

 
azonosító
109094
típus PD
Vezető kutató Molvarec Attila
magyar cím Az endocannabinoid rendszer szerepe a praeeclampsia kialakulásában
Angol cím The role of the endocannabinoid system in the development of preeclampsia
magyar kulcsszavak praeeclampsia, endocannabinoid
angol kulcsszavak preeclampsia, endocannabinoid
megadott besorolás
Közegészségtan, egészségügyi szolgáltatások, környezetegészségügy, foglalkozásegészségügy, epidemiológia, orvosi etika (Orvosi és Biológiai Tudományok)100 %
Ortelius tudományág: Szülészet
zsűri Klinikai Orvostudományok
Kutatóhely Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika (Semmelweis Egyetem)
projekt kezdete 2013-09-01
projekt vége 2015-08-31
aktuális összeg (MFt) 7.808
FTE (kutatóév egyenérték) 1.40
állapot lezárult projekt
magyar összefoglaló
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.

A praeeclampsia (PE) hipertóniával és proteinuriával járó terhespatológiai kórkép, amely súlyos anyai és magzati szövődményekhez vezethet. Az intenzív kutatások ellenére a betegség kialakulásának okát nem ismerjük, kezelésének egyetlen hatékony formája a terhesség befejezése. Az endocannabinoid rendszer (ECS) szerepet játszik a reproduktív folyamatok (implantáció, placentáció) és a vérnyomás szabályozásában, valamint a kardiovaszkuláris rizikófaktorok (obesitas, diabetes, lipidanyagcsere-zavar, atherosclerosis) kialakulásában. E tényezők szoros összefüggésben állnak a praeeclampsiával is. Fő célkitűzésünk a PE és az ECS közti kapcsolat definiálása. Tanulmányunkban meghatározzuk praeeclampsiás és egészséges terhes nők esetén az anandamid nevű endocannabinoid molekula, valamint az endoteliális diszfunkciót jelző sFlt-1 szérumszintjét, továbbá a méhlepényben található cannabinoid receptorok (CB1, CB2) és a degradációt végző enzim expresszióját. A PE patogenezisének tisztázása hozzájárulhat a kórkép hatékonyabb megelőzéséhez és kezeléséhez.

Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.

Feltételezésünk szerint az endocannabinoid rendszer túlműködése szerepet játszhat a praeeclampsia patogenezisében. Elemei nagy koncentrációban megtalálhatók a méhben és a placentában, befolyásolja a gametogenesist, az implantációt és a méhlepény kialakulását. A terhesség elejétől kórosan magas endocannabinoid szintek zavart okozhatnak a placentációban, aminek későbbi következménye a praeeclampsia kialakulása. A placentában található zsírsavamid-hidroláz (FAAH) enzim csökkent expressziója magas lokális és perifériás anandamid szintekhez vezethet. Az endocannabinoid rendszer lehet egy összekötő kapocs a kardiovaszkuláris rizikófaktorok és a praeeclampsia között. A terhesség során kialakult magas vérnyomás az endocannabinoid rendszer további kompenzatorikus aktiválódásához vezethet, ami tovább rontja, illetve kialakítja a praeeclampsia során észlelt metabolikus eltéréseket.
Kutatásunk alapkérdése az endocannabinoid rendszer szerepe praeeclampsiában. Ennek megfelelően vizsgáljuk az anandamid koncentrációját a perifériás vérben, továbbá a CB1-, CB2-receptorok és az FAAH enzim lepényi elhelyezkedését és expressziójának mértékét, és ezek összefüggését a kardiovaszkuláris rizikófaktorokkal. Meghatározzuk továbbá, hogy van-e kapcsolat az endocannabinoid rendszer és az endothel-diszfunkciót jellemző szérum sFlt-1 szintek között.

Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!

Az évtizedek óta tartó, intenzív kutatások ellenére a praeeclampsia etiológiája és patogenezise mindmáig nem tisztázott. Immunológiai eltérések, oxidatív stressz, endothel-sérülés és -diszfunkció, a véralvadási, illetve endokrin rendszerben fellépő zavar, valamint genetikai, vagy táplálkozással kapcsolatos tényezők szerepet játszhatnak kialakulásában. Bizonyos tehát, hogy multifaktoriális betegségről van szó, azonban a rizikótényezők és a manifeszt betegség között közvetlen kapcsolatot nem sikerült kimutatni. Hipotézisünk, az endocannabinoid rendszer praeeclampsia kialakulásában játszott szerepének igazolása komoly előrelépés lehet a betegség patogenezisének megértésében. A praeeclampsia oki kezelése jelenleg egyedül a terhesség befejezése, aminek módja leggyakrabban császármetszés. A tüneti kezelés fő eszközei a vérnyomáscsökkentő szerek, amelyeknek anyai és magzati mellékhatásaival számolnunk kell, azonban a betegség progresszióját nem lassítják. A patogenezis részletesebb ismerete jelentősen elősegítheti a célzott megelőzést, korai diagnosztikai tesztek kidolgozását, valamint hatékony, oki kezelést biztosító módszerek kifejlesztését.

A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média illetve az adófizetők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI számára.

A praeeclampsia egy igen veszélyes, magas vérnyomással és vizeleten keresztüli fehérjeürítéssel járó terhességi kórkép, amely súlyos anyai és magzati károsodáshoz vezethet. Az intenzív kutatások ellenére a betegség kialakulásának okát nem ismerjük, kezelésének egyetlen hatékony formája a terhesség (rendszerint császármetszés útján történő) befejezése. Az endocannabinoid rendszer (ECS) az emberi szervezet egy közelmúltban felfedezett belső szabályozó rendszere, részt vesz a reproduktív folyamatok és a vérnyomás szabályozásában, valamint a szív-érrendszeri rizikótényezők kialakulásában. Feltételezésünk szerint ez utóbbi rendszer túlműködése szerepet játszhat a praeeclampsia kialakulásában, és összekötő kapocs lehet a szív-érrendszeri rizikótényezők és a betegség között. Kutatásunk célja az endocannabinoid rendszer komplex vizsgálata egészséges várandósok és praeeclampsiás terhesek körében, amely során vizsgáljuk a rendszer részét képező molekulák és receptorok koncentrációját részben az anyai vérben, részben a méhlepényben. Az ECS kóroki szerepének igazolása hozzásegíthet a praeeclampsia kialakulási folyamatának megértéséhez, ezen keresztül pedig célzott megelőzési, diagnosztikai vagy akár kezelési eljárások kifejlesztéséhez.
angol összefoglaló
Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.

Preeclampsia (PE) is one of the most common complications of pregnancy and a major cause of maternal and perinatal morbidity and mortality, characterized by hypertension and proteinuria. Despite intensive research, the etiology of the disease is still unknown, and the only definitive treatment is delivery. The endocannabinoid system (ECS) plays a role in regulation of reproductive functions (implantation, placentation) and blood pressure and development of cardiovascular risk factors (ie. obesity, diabetes, lipid metabolism disorder and atherosclerosis). These factors are strongly associated with preeclampsia. Our main objective is to define the link between PE and ECS. In our study, we measure the serum levels of the ECS molecule anandamide (AEA) and an endothelial dysfunction marker called sFlt-1, along with the expression of the cannabinoid receptors (CB1, CB2) and the enzyme responsible for AEA degradation in human placenta. The accurate understanding of the pathogenesis of PE is substantial to develop more effective prevention and treatment strategies.

What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.

Our hypothesis is that the excessive activation of the endocannabinoid system may play a role in the pathogenesis of preeclampsia. ECS molecules are detectable in the uterus and placenta in large amount, and they are able to affect gametogenesis, implantation and placental development. High concentrations of ECS molecules present from the beginning of pregnancy can cause abnormal placentation leading to preeclampsia. Lower expression of the fatty acid amide hydrolase (FAAH) enzyme in placenta may be responsible for high local and peripheral anandamide levels. ECS might be a link between cardiovascular risk factors and preeclampsia. High blood pressure developing during pregnancy could lead to the compensatory activation of the endocannabinoid system causing metabolic changes peculiar to preeclampsia.
The main question of our study is the role of the ECS in PE. Accordingly, we determine anandamide concentration in peripheral blood samples, in addition with the localization and expression of FAAH enzyme, CB1 and CB2 receptors in human placenta, and their relationship to cardiovascular risk factors. Furthermore, we examine whether there is a connection between ECS and the endothelial dysfunction marker sFlt-1 levels.

What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.

Despite intensive research efforts, the etiology and pathogenesis of preeclampsia is still unknown. Immunologic aberrations, oxidative stress, endothelial injury and dysfunction, the malfunction of haemostatic or endocrine system, genetic and nutritional factors can all be included. It is a multifactorial disease, however the precise link between the risk factors and preeclampsia is yet to be shown. Proving the role of ECS in the development of PE could be a major progress in understanding its pathogenesis. At the moment, the only definitive treatment of PE is delivery, mostly via Cesarean section. Expectant management is based on antihypertensive drugs, although they do not affect the progression of the disease, and can have maternal and fetal side effects. Better understanding of the details of the pathogenesis could contribute to more accurate prevention, earlier diagnosis and developing effective treatment.

Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NKFI in order to inform decision-makers, media, and the taxpayers.

Preeclampsia is one of the most dangerous complications of pregnancy with hypertension and excretion of protein in urine, which can lead to maternal and fetal impairment. Despite intensive research, the cause of the disease is still unknown, and the only definitive treatment is delivery, mostly via Cesarean section. The lately discovered endocannabinoid system (ECS) of the human body participates in regulation of reproductive functions and blood pressure and development of cardiovascular risk factors. Our hypothesis is that the excessive activation of the ECS may play a role in the pathogenesis of preeclampsia, and might be a link between cardiovascular risk factors and the disease. Our main objective is the complex study of the ECS in both healthy pregnant and preeclamptic women by measuring the endocannabinoid molecule and receptor concentration in maternal blood and placenta samples. Identifying the pathogenic role of the ECS in the development of preeclampsia could contribute to design more accurate preventive, diagnostic and even therapeutic strategies.





 

Zárójelentés

 
kutatási eredmények (magyarul)
Az endokannabinoid rendszer (ECS) szerepet játszik a reproduktív folyamatok és a vérnyomás szabályozásában. Projektünk célkitűzése a praeeclampsia (PE) és az ECS közti kapcsolat vizsgálata volt. Az 1-es típusú kannabinoid receptor (CB1) lepényi expressziója szignifikánsan nagyobb volt praeeclampsiásokban, mint egészséges terhes nőkben. A CB1 immunreaktivitás kifejezetten erősebb volt a syntitiotrophoblastban, a boholy mesenchymában, a boholykapilláris endothel- és simaizomsejtjeiben, a deciduában, valamint az amnionban. A CB2 és zsírsavamid-hidroláz (FAAH) lepényi expressziójában és immunreaktivitásában azonban nem találtunk különbséget a két csoport között. A CB1 fokozott lepényi expressziója megzavarhatja a decidualisatio és trophoblast invázió folyamatát, és így hozzájárulhat a PE kialakulásához. Az anandamid szérumszintje szignifikánsan alacsonyabb volt praeeclampsiásokban egészséges terhesekkel összehasonlítva, ami az anandamid CB1-et fokozottan expresszáló syntitiotrophoblasthoz történő kötődésének a következménye is lehet. Az endokannabinoidok anti-inflammatorikus és vérnyomáscsökkentő hatása miatt lehetséges, hogy a csökkent szérum anandamid koncentráció hozzájárul az anyai szisztémás gyulladás és vérnyomás-emelkedés kialakulásához praeeclampsiában. A szérum anandamid koncentráció azonban nem mutatott összefüggést az sFlt-1 és PlGF szintekkel, ami arra utal, hogy a keringő anandamid szintek változása és az angiogén egyensúlyzavar független folyamatok praeeclampsiában.
kutatási eredmények (angolul)
The endocannabinoid system (ECS) plays a role in regulation of reproductive functions and blood pressure. The aim of our project was to determine the link between preeclampsia (PE) and ECS. Placental expression of cannabinoid receptor 1 (CB1) was significantly higher in preeclamptic patients than in healthy pregnant women. CB1 immunoreactivity was markedly stronger in syncytiotrophoblasts, the mesenchymal core, villous capillary endothelial and smooth muscle cells, as well as in the decidua and amnion in PE. However, we did not find a difference between preeclamptic and normal placenta in terms of CB2 and fatty acid amid hydrolase (FAAH) expression and immunoreactivity. Increased CB1 expression might cause abnormal decidualization and impair trophoblast invasion, thus being involved in the pathogenesis of PE. Serum levels of anandamide were significantly lower in preeclamptic patients than in healthy pregnant women, which might be a consequence of its binding to syncytiotrophoblasts overexpressing CB1. As endocannabinoids can exert anti-inflammatory effects and lower blood pressure, decreased circulating anandamide levels might contribute to the development of maternal systemic inflammation and hypertension in PE. Serum anandamide concentrations were not related to serum levels of sFlt-1 and PlGF in women with PE, suggesting that alterations in circulating levels of angiogenic factors and anandamide are independent processes in PE.
a zárójelentés teljes szövege https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=109094
döntés eredménye
igen





 

Közleményjegyzék

 
Fügedi G, Molnár M, Rigó J Jr, Schönléber J, Kovalszky I, Molvarec A: Increased placental expression of cannabinoid receptor 1 in preeclampsia: an observational study, BMC Pregnancy and Childbirth 14: 395, 2014
Molvarec A: Increased placental expression of cannabinoid receptor 1 in preeclampsia, W9-5. Hypertension Research in Pregnancy, 2: Supplement, 2014
Fügedi G, Molnár M, Rigó J Jr, Schönléber J, Kovalszky I, Molvarec A: Increased placental expression of cannabinoid receptor 1 in preeclampsia: an observational study, BMC Pregnancy and Childbirth (submitted for publication), 2014
Molvarec A, Fügedi G, Szabó E, Stenczer B, Walentin S, Rigó J Jr: Decreased circulating anandamide levels in preeclampsia, Hypertension Research 38: 413-418, 2015




vissza »