Antraciklin terápia farmakogenetikai vizsgálata gyermekkori akut limfoid leukémiában  részletek

súgó  nyomtatás 
vissza »

 

Projekt adatai

 
azonosító
109200
típus PD
Vezető kutató F. Semsei Ágnes
magyar cím Antraciklin terápia farmakogenetikai vizsgálata gyermekkori akut limfoid leukémiában
Angol cím Pharmacogenetic study of anthracycline therapy in childhood acute lymphoblastic leukemia
magyar kulcsszavak anthraciklin, mellékhatás, leukémia, gyermekkori, biobank
angol kulcsszavak anthracycline, side effect, leukemia, childhood, biobank
megadott besorolás
Genetikai epidemiológia (Orvosi és Biológiai Tudományok)50 %
Hematológia, immunológia, trombózis, fertőző betegségek (Orvosi és Biológiai Tudományok)25 %
Ortelius tudományág: Hematológia
Közegészségtan, egészségügyi szolgáltatások, környezetegészségügy, foglalkozásegészségügy, epidemiológia, orvosi etika (Orvosi és Biológiai Tudományok)25 %
zsűri Genetika, Bioinformatika és Rendszerbiológia
Kutatóhely Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Intézet (Semmelweis Egyetem)
projekt kezdete 2014-01-01
projekt vége 2017-06-30
aktuális összeg (MFt) 24.795
FTE (kutatóév egyenérték) 2.80
állapot lezárult projekt
magyar összefoglaló
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.

A gyermekkori akut limfoid leukémia (ALL) kiválóan kezelhető betegség, a gyermekek többsége meggyógyul és több évtizedet él. Azonban a kemoterápiának rövid és hosszútávú mellékhatásai vannak, aminek előfordulását nagy részben befolyásolja az egyén genetikai háttere. Célunk a kemoterápiában használt antraciklinek akut és krónikus toxikus mellékhatásainak farmakogenetikai vizsgálata.
Hosszútávú mellékhatás a kardiotoxicitás, ezért rutinszerűen ellenőrzik a betegek szívfunkcióját a kezelés közben és a gyógyulás után évenként. Jelenleg körülbelül 500, 2005-ig diagnosztizált betegtől áll rendelkezésünkre DNS és egy részüktől három időpontból szívultrahangos adatok. Szeretnénk az adatbankunkat bővíteni az eltelt 8-10 év során mért klinikai adatokkal és a legsúlyosabb valaha mért értékekkel. Az azóta diagnosztizált betegektől is gyűjtünk klinikai adatokat ill. DNS-t izolálunk. Egypontos nukleotid polimorfizmusok (SNP-k) meghatározásával vizsgáljuk a kezelés kardiotoxikus mellékhatásának genetikai hátterét.
Az akut mellékhatások vizsgálatához kiváló lehetőséget ad az, hogy a most folyó nemzetközi ALL IC-BFM 2009 terápiás vizsgálatot Magyarország koordinálja. Magyarország mellett, az ebben részt vevő országoktól korábbi megbeszélés alapján toxicitási adatokat és vérmintát gyűjtünk és DNS-t izolálunk. Ez évenként 150-200 új mintát jelent. Az így létrejövő mintabankon SNP-k meghatározásával vizsgáljuk az antraciklinek akut mellékhatásainak genetikai hátterét.
A betegek túlélését is elemezzük.
Az eredmények értékeléséhez a kutatócsoportunk által kifejlesztett Bayes-háló alapú statisztikai módszert is felhasználjuk.

Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.

A gyermekkori akut limfoid leukémiában (ALL) szenvedő betegek nagy része, 80%-a meggyógyul napjainkban. Azonban számos mellékhatás alakul ki a kezelés közben ill. krónikusan a kezelés után évekkel, sőt évtizedekkel is. A mellékhatások megjelenése nagyfokú interindividuális különbséget mutat, ezért feltételezzük, hogy az egyén genetikai háttére befolyásolja a kialakulásukat.

Hipotézisünk megválaszolásához az alábbi kérdéseket vizsgáljuk:
Az antraciklinek késői mellékhatása a kardiotoxicitás, aminek tünetei az idő teltével egyre gyakoribbak. Ez gyakran progresszív, hozzájárul a késői halálozáshoz. Kérdésünk, hogy az antraciklinek anyagcseréjében szereplő gének 64 egypontos nukleotid polimorfizmusa (SNP) és a szívfunkció romlása között van-e összefüggés 200 új ill. 250 korábbi betegünk genotípusát és klinikai adatait elemezve. Azt is vizsgáljuk, hogy korábbi ABCC1 génnel kapott eredményünket megerősíti-e a vizsgálat? Szeretnénk megtudni, hogy a jelölt genetikai polimorfizmusok asszociálnak-e a balkamra funkció csökkenésével a kezelés közben ill. a diagnózis utáni minél későbbi időpontban.
Az antraciklineknek számos akut mellékhatása is van, többek között akut kardiotoxicitás, neutropenia, hepatotoxicitás, infekciók. Szeretnénk megállapítani, hogy a most folyó ALL IC-BFM 2009 nemzetközi terápiás vizsgálat során fellépő akut mellékhatások hátterében milyen genetika variánsok állnak. Terveink szerint az antraciklinek anyagcseréjében kiválasztott jelölt gének 64 SNP-jét kb. 400 betegen genotipizáljuk. Kérdésünk, hogy a betegek 64 meghatározott genetikai variációja hogyan befolyásolja az akut mellékhatások kialakulását.
Vizsgáljuk az SNP-k túlélést befolyásoló hatását is.

Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!

A gyermekkori akut limfoid leukémia kezelésében alkalmazott antraciklinek kiváló citosztatikumok, elengedhetetlenek a túléléshez, de mellékhatásokat okoznak. A betegek a kezelés közben és a felnőttkorukban is szenvedhetnek mellékhatásoktól. A késői kardiomiopátia életminőséget és munkaképességet korlátozó, sőt a mortalitáshoz hozzájáruló jelentős probléma. Ezért megnőtt a fontossága az akut toxicitások mellett a kezelés késői mellékhatásai vizsgálatának, a prevenció kidolgozásának.
A preventív monitorozás része a szívfunkció rendszeres vizsgálata is, a kemoterápia fontos részeként adott antraciklinek ismert kardiotoxikus hatása miatt. Kórossá váló szívparaméterek esetén a terápiát felfüggesztik a gyakorlatban. Azonban az akut kardiotoxicitásnál gyakrabban fordul elő a krónikus forma, ezt egyelőre nem tudjuk előre jelezni, nem tudjuk megelőzni. Az egyén genetikai hátterének vizsgálata hozzájárulhat ahhoz, hogy meghatározzuk a betegek azon csoportját, akik genetikailag hajlamosabbak lehetnek a gyógyszerek akut és késői mellékhatásainak fokozott megjelenésre. A terápia individualizálása felé tett lépés lehetne olyan genotípuscsoport azonosítása, ami együtt jár jobb ill. rosszabb antraciklin toleranciával. Náluk a jövőben előre tervezett dóziscsökkentést lehetne bevezetni ahhoz, hogy a mellékhatást elkerüljük. Ez mind emberi mind gazdasági szempontból nagy jelentőségű lehet. Megelőzhetnénk a súlyosan beteg gyermek további szervi károsodását a kezelés közben és a későbbi, felnőttkori panaszokat. Fontos társadalmi haszon lehet a késői károsító hatás miatt kialakuló újabb betegségek elkerülése, mérséklése. Ezenkívül, egy olcsóbb genetikai vizsgálattal kiválthatnánk feleslegesen adott magas gyógyszerdózis ill. a későbbi kezelés költségét. Az antraciklineket számos gyakori felnőttkori malignitás kezelésében is használják (pl. emlőrák, limfómák, leukémiák, stb), ezért általános prediktor azonosítása egy lényegesen nagyobb – országosan évente több ezres - populáció hasznát szolgálhatja. A létrehozott biobank későbbi vizsgálatokra is alkalmas lesz, például ALL hajlammal kapcsolatos eredmények validálására, nemzetközi együttműködésre. Hosszabb távú követéssel késői mellékhatás profil elemzéséhez is kiváló alapot nyújthat.

A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média illetve az adófizetők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI számára.

Napjainkban a gyermekkori akut limfoid leukémia (ALL) kiválóan kezelhető betegség, a gyermekek többsége meggyógyul és több évtizedet él. A kezelésükben alkalmazott egyik gyógyszercsoport az antraciklinek, amelyek fontosak a túléléshez, de mellékhatásokat is okozhatnak. Számos mellékhatás alakulhat ki a kezelés közben (pl: májkárosodás), sőt a kezelés után évekkel, évtizedekkel is (pl: szívproblémák). A mellékhatások azonban nem mindenkinél jelentkeznek, ami arra utal, hogy a beteg genetikai háttere is befolyásolhatja a kialakulásukat. Még ma sem tudjuk pontosan megmondani, hogy kik azok a betegek, akik fokozottan érzékenyebbek, genetikailag fogékonyabbak a mellékhatásokra. A kezelés közben kialakuló mellékhatásoknál a terápiát szüneteltetik, de a későieknél erre nincs lehetőség, hiszen a felnőttkorban fellépő mellékhatásoknak, például szívproblémáknak nincs korai tünete, nem tudjuk, hogy kinél kell fokozottan figyelni.

Kutatásunkban fő célunk annak a vizsgálata, hogy milyen genetikai variációk befolyásolják az antraciklinek mellékhatásait. Szeretnénk meghatározni a betegek azon csoportját, akik genetikailag hajlamosabbak lehetnek az akut vagy krónikus mellékhatásokra valamilyen genetikai variáció miatt. A jövőben ezeket lehetne használni, hogy megmondjuk, hogy az akut, vagy késői mellékhatások miatt mely betegeknél szükséges a gyógyszerdózis csökkentése. Az antraciklineket már betegségben is alkalmazzák, egy általános genetikai variáció náluk is használható lehet. Munkánkban korábban és a jelen projektben gyűjtött, a betegek DNS-ét, és klinikai adatait tartalmazó magyar és nemzetközi biobankjainkat és saját fejlesztésű statisztikai módszerünket is használjuk.
angol összefoglaló
Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.

Childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL) is highly curable disease, most of the children recover and life for decades. But, there are acute and long-term side effects of the chemotherapy whose occurrence is largely influenced by the genetic background of the patient. Our goal is the pharmacogenetic investigation of acute and chronic side effects of anthracyclines used in the chemotherapy.
A long-term side effect is cardiotoxicity, so patients are routinely monitored for cardiac functions during treatment and annually after healing. Now we have a biobank of DNA of around 500 patients diagnosed till 2005, and from some of them we also have echocardiography data at three time points. We want to expand our database with clinical data of these patients in the past 8-10 years. We also will collect DNA and clinical data from patients have been diagnosed since then. Single nucleotide polymorphisms (SNPs) will be determined to study the genetic background the cardiotoxic side effects of the therapy.
We have an excellent opportunity to test acute side effects because the recently used international ALL IC-BFM 2009 treatment protocol study coordinated by Hungary. We will collect acute toxicity data and blood samples for DNA isolation from patients in Hungary and from participating countries on the basis of an earlier agreement. This means 150-200 new samples per year. We will examine the genetic background of acute adverse effects of anthracyclines by determining SNPs in candidate genes on this biobank.
We also analyse the survival of the patients .
For the data analysis we utilize our newly developed Bayesian network based statistical method.

What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.

Nowadays 80% of patients suffering from childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL) recover. But, many acute and chronic side effects develop during treatment or years or decades after treatment. There is a high interindividual variability in the occurrence of the side effects, therefore, it is assumed that their formation is affected by the genetic background of the individuals.

To test our hypothesis we study the followings:
The late side effect of anthracyclines is cardiotoxicity with symptoms becoming more frequent with time. It is often progressive and can contribute to late mortality. Our question is whether there is any correlation between 64 single nucleotide polymorphisms (SNPs) in anthracycline metabolizing genes and the deterioration of cardiac function analyzing the genotypes and clinical data of 200 new and 250 former patients. We also study whether our previous results with ABCC1 gene are confirmed by the present study? We want like to know whether the candidate genepolymorphisms associate with heart problems during treatment and/or at later time points after diagnosis.
Anthracyclines have several acute side effects e.g. acute cardiotoxicity, neutropenia, hepatotoxicity, infections. We want to determine the genetic background of acute side effects during the recently used international ALL IC-BFM 2009 study. We want to genotype the 64 SNPs of the genes selected in the metabolism of anthracyclines on a total of approx. 400 patients. Our question is whether the patients’ 64 defined genetic variants influence the occurrence of the acute side effects?
We also study the influence of the SNPs on survival.

What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.

Anthracyclines used in the treatment of pediatric acute lymphoblastic leukemia are excellent cytostatic agents, essential for survival, but cause side effects. Patients may suffer from side effects during treatment and even later in adulthood. The late cardiomyopathy is a major problem, restrict the quality of life and ability to work, and even contributes to mortality. Therefore, the investigation and prevention of acute and late toxicity of the treatment is highly important.
Regular examination of cardiac function is part of the preventive monitoring because of the well-known cardiotoxicity of anthracyclines. The therapy is interrupted at abnormal cardiac parameters in the clinical practice. But, the prevalence of chronic cardiotoxicity is higher than that of the acute form, and we can not predict or prevent it. The investigation of the genetic background of the individual may contribute to the determination of the group of patients who may be at higher risk of acute and delayed adverse reactions of the drugs. The identification of a genotype which is associated with better or lower anthracycline tolerance could be a step towards individualization of the therapy. In the future, planned dose reduction could be introduced in order to avoid side effects in these patients. This could be of great importance in both human and financial point of views. We could prevent further organ damage of the seriously ill pediatric patients during treatment and late complaints of adulthood. Important social utilization could be the prevention or mitigation of another disease caused by the late toxic effects. Furthermore a cheaper genetic test could substitute the cost of unnecessarily high drug doses and the future treatment. Anthracyclines are used in the treatment of many common adult malignancies (e.g. breast cancer, lymphomas, leukemias, etc.), hence identifying general predictors may be useful for substantially larger – nationally many thousands per year - population. The established biobank will also be suitable for subsequent investigations, e.g. for the validation of results on ALL risk, for international cooperations. It could be an excellent basis for the analysis of late side effects with long-term follow-up.

Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NKFI in order to inform decision-makers, media, and the taxpayers.

Nowadays childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL) is highly curable disease; the majority of children recover and life for several decades. One class of drugs used in their threatment is the group of anthracyclines, which are important for survival, but also cause side effects. Many adverse effects can occur during treatment (e.g. liver damage), and years, or even decades after chemotherapy (e.g. heart problems). However not everybody suffers from side effects, suggesting that the patients’ genetic background can also influence their development. We can not say exactly even today, which patients are genetically more susceptible to the side effects and thus more sensitive to the treatment. The therapy is interrupted at acute side effects, but we do not have this opportunity at the late onset side effects, such as cardiac problems have no early symptoms, therefore it is not known if anyone should be monitored closely.

In our research our main aim is to find genetic variations which influence the development of the side effects of the anthracyclines. We want to determine the group of patients who may be genetically more prone to acute or chronic side effects because of a genetic variation. In the future, these can be used for predicting that owing to the early or late side effects, which patients require therapeutic dose reduction. The anthracyclines are also used in other diseases, a general genetic variation can utilized also for larger group of patients. In our research we use our Hungarian and international biobanks collected earlier and in this project, containing DNA and clinical data from ALL patients. We also use our newly developed statistical method.





 

Zárójelentés

 
kutatási eredmények (magyarul)
Az akut limfoid leukémia (ALL) és az oszteoszarkóma (OSC) kezelése nagyon hatásos: a betegek nagy többsége meggyógyul és évtizedig él. Azonban a kemoterápia súlyos mellékhatásaival továbbra is számolni kell. Ezek egyike a kardiotoxicitás, amely hosszú távú szívelégtelenséghez vezethet. A kardiotoxicitást elsősorban az antraciklineknek tulajdonítják, és genetikai kockázati tényezői is lehetnek. Célunk a bal kamrai funkció és transzporterek ill. metabolizáló enzimek genetikai polimorfizmusai közötti összefüggés vizsgálata volt. Összesen 661 ALL-es ill. oszteoszarkómás gyermek szívultrahangos leletét gyűjtöttük össze. Meghatároztuk a lineáris ejekciós frakciót (linEF) és az ejekciós frakciót (EF), majd 21 gén 64 egypontos nukleotid polimorfizmusát genotipizáltuk. Az ABCC2 rs3740066 GG genotípusú betegeknél a kezelés alatt és a kezelés után 5-10 évvel alacsonyabb linEF-t találtunk (p=7.3E-03 ill. p=7.1E-04). Az NQO1 rs1043470 ritka T allélja asszociált csökkent bal kamrai funkcióval a kezelés közben és a diagnózis után 5-10 évvel (p=4.2E-03 ill. 5.8E-03). Azoknál az ALL-es betegeknél, ahol 28% alatti linEF értéket találtunk, a CYP3A5 rs4646450 befolyásolta a kardiotoxicitás rizikóját (p=7.0E-03, OR = 6.5 (1.6-25.7)). Eredményeink szerint az ABCC2, NQO1 és CYP3A5 gének polimorfizmusai befolyásolhatják a bal kamrai paramétereket, ezáltal a kemoterápia utáni kardiális mellékhatás egyéni kockázatát.
kutatási eredmények (angolul)
The treatment of acute lymphoblastic leukemia (ALL) and osteosarcoma (OSC) is very effective: the vast majorities of patients recover and survive for decades. However, they still need to face serious adverse effects of the chemotherapy. One of these is cardiotoxicity which may lead to progressive heart failure in the long term. Cardiotoxicity is contributed mainly to the use of anthracyclines and might have genetic risk factors. Our goal was to test the association between left ventricular function and genetic polymorphisms of transporters and metabolizing enzymes. Echocardiography data from medical records of 661 pediatric ALL and OSC patients were collected. Fractional shortening (FS) and ejection fraction (EF) were determined, 64 single nucleotide polymorphisms (SNPs) in 21 genes were genotyped. Patients with ABCC2 rs3740066 GG genotype had lower FS during the therapy and 5-10 years after treatment (p=7.3E-03, p=7.1E-04, respectively). NQO1 rs1043470 rare T allele was associated with lower left ventricular function during the therapy and 5-10 years after the diagnosis (p=4.2E-03 and 5.8E-03, respectively). CYP3A5 rs4646450 was associated with cardiotoxicity in ALL cases with FS below 28% (p=7.0E-03; OR=6.5 (1.6-25.7)). Our results indicate that polymorphisms in ABCC2, NQO1 and CYP3A5 genes might influence the left ventricular parameters. Genetic variants in transporters and metabolic enzymes might modulate the individual risk to cardiac toxicity after chemotherapy.
a zárójelentés teljes szövege https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=109200
döntés eredménye
igen





 

Közleményjegyzék

 
Gabor KM, Schermann G, Lautner-Csorba O, Rarosi F, Erdelyi DJ, Endreffy E, Berek K, Bartyik K, Bereczki C, Szalai C, Semsei AF: Impact of single nucleotide polymorphisms of cytarabine metabolic genes on drug toxicity in childhood acute lymphoblastic leukemia, PEDIATR BLOOD CANCER 62: (4) 622-628, 2015
Gezsi A, Lautner-Csorba O, Erdelyi DJ, Hullam G, Antal P, Semsei AF, Kutszegi N, Hegyi M, Csordas K, Kovacs G, Szalai C: In interaction with gender a common CYP3A4 polymorphism may influence the survival rate of chemotherapy for childhood acute lymphoblastic leukemia, PHARMACOGENOMICS J 15: (3) 241-247, 2015
Sagi JC, Kutszegi N, Kelemen A, Fodor LE, Gezsi A, Kovacs GT, Erdelyi DJ, Szalai C, Semsei AF: Pharmacogenetics of anthracyclines., PHARMACOGENOMICS 17: (9) 1075-1087, 2016
Gabor KM, Schermann G, Lautner-Csorba O, Rarosi F, Erdelyi DJ, Endreffy E, Berek K, Bartyik K, Bereczki C, Szalai C, Semsei AF: Impact of single nucleotide polymorphisms of cytarabine metabolic genes on drug toxicity in childhood acute lymphoblastic leukemia, PEDIATR BLOOD CANCER 62: (4) 622-628, 2015
Gezsi A, Lautner-Csorba O, Erdelyi DJ, Hullam G, Antal P, Semsei AF, Kutszegi N, Hegyi M, Csordas K, Kovacs G, Szalai C: In interaction with gender a common CYP3A4 polymorphism may influence the survival rate of chemotherapy for childhood acute lymphoblastic leukemia, PHARMACOGENOMICS J 15: (3) 241-247, 2015
Ágnes F. Semsei, Orsolya Lautner-Csorba, Nóra Kutszegi, Andrea Kelemen, Gábor Kovács, Csaba Szalai, Dániel J. Erdélyi: Anthracycline cardiotoxicity in childhood acute lymphoblastic leukemia, European Society of Pharmacogenomics and Personalised Therapy Third Conference, Budapest, October 7-9, 2015
Gabor KM, Schermann G, Lautner-Csorba O, Rarosi F, Erdelyi DJ, Endreffy E, Berek K, Bartyik K, Bereczki C, Szalai C, Semsei AF: Impact of single nucleotide polymorphisms of cytarabine metabolic genes on drug toxicity in childhood acute lymphoblastic leukemia., PEDIATR BLOOD CANCER &: (x) x, 2015
Kelemen Andrea, Félné Semsei Ágnes: Az AKR1A1 és az AKR1C3 gének polimorfizmusainak vizsgálata az antraciklin-indukált kardiotoxicitásban a gyermekkori akut limfoid leukémia vonatkozásában, Biológus TDK 2014, ELTE Természettudományi Kar, 2014
F. Semsei Ágnes, Lautner-Csorba Orsolya, Kutszegi Nóra, Kovács Gábor, Szalai Csaba, Erdélyi Dániel J.: Antraciklin terápia farmakogenetikai vizsgálata akut limfoid leukémiában, Orvosképzés A graduális és posztgraduális képzés folyóirata 2014; LXXXIX. évfolyam, 4:429-508. A Magyar Humángenetikai Társaság X. Jubileumi Kongresszusa, 2014
Gezsi A, Lautner-Csorba O, Erdelyi DJ, Hullam G, Antal P, Semsei AF, Kutszegi N, Hegyi M, Csordas K, Kovacs G, Szalai C: In interaction with gender a common CYP3A4 polymorphism may influence the survival rate of chemotherapy for childhood acute lymphoblastic leukemia., PHARMACOGENOMICS J -: , 2014




vissza »