A szomatikus őssejtek részvétele a májcirrózis kialakulásában és a hepatokarcinogenezisben  részletek

súgó  nyomtatás 
vissza »

 

Projekt adatai

 
azonosító
109201
típus PD
Vezető kutató Dezső Katalin
magyar cím A szomatikus őssejtek részvétele a májcirrózis kialakulásában és a hepatokarcinogenezisben
Angol cím Participation of adult stem cells in the development of liver cirrhosis and hepatocarcinogenesis
magyar kulcsszavak májcirrózis,hepatocelluláris carcinoma, májőssejtek
angol kulcsszavak liver cirrhosis, hepatocellular carcinoma, liver stem cells
megadott besorolás
Szerv- és kórélettan (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma)100 %
zsűri Sejt- és Fejlődésbiológia
Kutatóhely Patológiai és Kísérleti Rákkutató Intézet I. sz. (Semmelweis Egyetem)
projekt kezdete 2014-01-01
projekt vége 2016-12-31
aktuális összeg (MFt) 9.000
FTE (kutatóév egyenérték) 2.10
állapot lezárult projekt
magyar összefoglaló
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.

A krónikus, hepatocitákat károsító folyamatok, kiváltó tényezőtől függetlenül májcirrózis kialakulásához vezethetnek. A cirrotikus göbök környezetében epeutakra emlékeztető képletek találhatóak, melyek irodalmi adatok alapján a májban található szomatikus őssejtek leszármazottjai lehetnek. Kísérleteinkben, morfológiai és molekuláris biológiai vizsgálómódszerekkel szeretnénk e sejtek megjelenését, fibrogenezisben betöltött szerepét tanulmányozni, két különböző, cirrózissal járó állatkísérleti modellben. TGFβ1-transzgén egerekben vizsgálnánk meg, hogy hogyan viszonyul az őssejtkompartment aktivitása a felgyorsult, fokozott fibrózishoz. Tervezett kísérleteinkben részletesen elemeznénk, hogy mi történik ezekkel a sejtekkel a cirrózis regressziója során? Munkánk során egy, olyan hepatokarcinogenezis modellben vizsgálnánk meg az őssejtek és a daganatok, a cirrózis és a daganatok viszonyát, melyben a humán tapasztalatokhoz hasonlóan a tumorok cirrózis talaján alakulnak ki. A fibrózis progressziója során máj szerkezeti változásainak fontos eleme a porto-centrális söntök kialakulása. Ezek kialakulását a cirrózis során, és esetleges eltűnését a cirrózis regressziója során korróziós készítmények segítségével vizsgálnánk.
Tervezett kísérleteink új információkat nyújtva a cirrotikus májak struktúrájának dinamikus alakulásáról, hozzájárulhatnak a cirrózis, annak regressziója és a hepatokarcinogenezis kulcsfontosságú mozzanatainak megismeréséhez.

Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.

Mai tudásunk alapján a májőssejtek leszármazottai számos, a hepatociták károsodásával járó folyamatban így a májcirrózisban is megfigyelhetőek: epeutakra emlékeztető duktuláris képleteket formálva a cirrotikus göböket körülvevő kötőszövetes szeptumban helyezkednek el. Az őssejtek megjelenése a fibrózis korai stádiumában, aktivációjuk a cirrózis során és viselkedésük a cirrózis regressziójakor a májpatológia vitatott és kevéssé ismert területei közé tartozik. Kérdés lehet tehát, hogy van-e ezeknek a sejteknek szerepe és amennyiben igen, akkor mi a feladatuk fibrózis/cirrózis lezajlásában, kimenetelében. Részletesen megvizsgálnánk, hogy van-e összefüggés a fibrózis mértéke és az őssejtkompartment kiterjedtsége között és azt, hogy hogyan viselkedik az őssejtkompartment a felfokozott, gyors fibrogenezis során a TGFβ1 transzgén egerekben? További megválaszolandó kérdés az is, hogy mi történik ezekkel a sejtekkel a regresszió során? Vizsgálatainkban részletesen elemeznénk, hogy a cirrózis talaján kialakuló májdaganat környezetében kimutatható-e duktuláris reakció, ha igen ez mennyiben hasonlít vagy tér el a cirrotikus májakban megfigyeltektől? A szerkezeti változások mellett a cirrótikus májban olyan vaszkuláris söntök alakulnak ki, melyek korlátozhatják a cirrózis teljes visszafordíthatóságát. Megválaszolandó kérdés az is, hogy mikor és hogyan alakulnak ki a vaszkuláris söntök, és mi történik ezekkel a cirrózis regressziója során?

Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!

A májban található őssejtek számos a májsejtek károsodása következtében lezajló reakcióban jelen vannak, így pl. a májcirrózisban is. A cirrózis kialakulásában, szabályozásában betöltött szerepükről eltérőek az irodalmi adatok. Állatkísérleti modellekben a mindennapi klinikai tapasztalatoktól eltérően a májcirrózis többnyire reverzibilis, de az őssejtek jelenléte ebben a dinamikus folyamatban kevéssé tanulmányozott. A cirrózis talaján kialakuló májrák és a májőssejtek kapcsolatáról állatkísérleti modell hiányában kevés megbízható adat áll rendelkezésünkre. A cirrózis során a májban levő vaszkuláris söntök pontos kialakulási mechanizmusa nem ismert, és szintén kérdéses, hogy a regresszió során mi történik ezekkel a vaszkuláris képletekkel. Kutatásaink eredményeként, a fenti kérdések megválaszolása jelentősen hozzájárulna ahhoz, hogy megértsük a májban levő őssejtek szerepét, funkcióját a cirrózis kialakításában, regressziójában és a hepatokarcinogenezisben egyaránt. A vaszkuláris söntök vizsgálata hozzájárulhat a májban található erek strukturális változásainak pontos feltérképezéséhez, elősegítve, hogy jobban megértsük a cirrotikus humán májban kialakuló hemodinamikai zavarokat.

A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média illetve az adófizetők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI számára.

A hosszan tartó, májsejteket károsító folyamatok, kiváltó tényezőtől függetlenül májzsugorhoz (cirrózis) vezetnek. A májzsugor lényege a máj állományának göbös átépülése. A göbök körül heges sövények vannak sok epeútra emlékeztető képlettel. Irodalmi adatok alapján ezek az epeútszerű képletek a májban található őssejtek leszármazottjai lehetnek. Az őssejtek megjelenése a májzsugor kialakulásának különböző időpontjaiban, pontos szerepük a folyamatban a májjal kapcsolatos tanulmányok elhanyagolt területei közé tartozik. Azt sem ismerjük, hogy ezeknek a sejtek van-e jelentőségük a májzsugor visszafordíthatóságában? Munkánk során ezen sejtek részletes vizsgálatát tervezzük két különböző, májzsugort okozó állatkísérleti modellben. Szeretnénk megvizsgálni az őssejtek és a májzsugor talaján kialakuló májrák kialakulása közötti lehetséges kapcsolatot, összefüggéseket. A máj szerkezetének átépülésével a szerv vérkeringésében is nagy változások történnek, aminek fontos szerepet tulajdonítanak a májműködés romlásában. A máj szerkezeti átépülését, a máj megváltozott keringési viszonyait, az erek műgyantával történő feltöltésével vizsgálnánk. Eredményeink remélhetőleg választ adnak az őssejtek májzsugorban és májdaganat kialakulásában betöltött szerepükkel kapcsolatos kérdések egy részére.
angol összefoglaló
Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.

Cirrhosis is the end result of chronic hepatocytes’ damage caused by chronic liver diseases. Cirrhotic nodules are surrounded by a rim of ductular structures, which are considered to be the progeny of liver stem cells. The question of whether the ductular reactions have an active influence on the outcome of the fibrosis/cirrhosis has not yet been established. To explore this question we are going to analyse the distribution and the significance of the stem cell activation in two cirrhotic in vivo experimental models. We plan to analyse the stem cell compartment behaviour during the accelerated fibrosis in TGFβ1 transgenic mice, and the stem cells fate during the cirrhosis reversal. We are going to explore the potential connection between stem cells, cirrhosis and liver cancer using a rat model, where similarly to human conditions, hepatocellular carcinoma is developing on cirrhotic background. As liver fibrosis progresses, structural reorganization of the liver parenchyma and intrahepatic vascular shunts develop. The progression and potential regression of these shunts during the development and regression of cirrhosis will be examined in details, using corrosion casting method.
We expect that the proposed research contributes to recognize the key steps in the progression of cirrhosis and hepatocarcinogenesis and hopefully will provide new information about the structural rearrangement of the cirrhotic liver.

What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.

The progenies of the hepatic stem cell compartment are present in various chronic liver diseases e.g. in liver cirrhosis. They form ductular structures, situated in the perinodular stroma. The activation of the stem cell compartment, their behavior during the cirrhosis development and reversal is poorly understood. It is not known, if liver stem cells have potential role in the development of cirrhosis, and how they regulate this process. A detailed analysis of the stem cell compartment and fibrosis/cirrhosis severity will be performed. We are going to investigate the stem cell behavior under enhanced fibrogenic influence in TGFβ1 transgenic mice. Is the stem cell compartment an active participant of cirrhosis reversal? The contribution of the hepatic stem cell compartment to tumorigenesis will be analysed using an in vivo experimental model. If ductular structures are present, the comparison of the ductular reaction in cirrhotic liver and during tumorigenesis will be analysed. Structural changes manifest not only in the parenchymal disorganization, but also in the development of vascular shunts, which are being considered one of the major factors of the cirrhosis irreversibility. We plan to study when these shunts are formed during the fibrigenic process, and what occur with these microvascular structures during the process of reversal?

What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.

Somatic stem cells are present in various pathological processes of the liver for e.g. in liver cirrhosis. Their influence on the development of fibrosis, whether these cells can regulate cirrhosis is largely unknown. Contradictory with the mainstream clinical observations the regression of cirrhosis can be detected in animal experiments. The potential role of stem cells in cirrhosis reversal, their influence on this process has not yet been established. The lack of a proper in vivo experimental model makes difficult the exploration of the relationship between stem cell and development of hepatocellular carcinoma in a cirrhotic environment. The exact mechanism of the development and potential regression of the intrahepatic shunts during the progression of cirrhosis are poorly understood. The proposed research could substantially contribute to understanding the function of stem cells, their fibrogenic potential, and their role in the progression of cirrhosis and in hepatocarcinogenesis. The examination of the intrahepatic shunts might help us to recognize the key steps of intrahepatic microvascular remodeling, aiding us to understand better the hemodynamic abnormalities of the cirrhotic liver.

Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NKFI in order to inform decision-makers, media, and the taxpayers.

The long lasting, progressive destruction of hepatocytes from virtually any cause can lead to liver cirrhosis. Cirrhosis is characterized by the nodular transformation of liver tissue. Around these nodules there are bile ducts resembling ductular structures. These cells are thought to be the progeny of hepatic stem cells. The appearance of the stem cells, their role in the development of cirrhosis is largely unknown. Furthermore, in experimental models cirrhosis is mostly reversible, and the question is, that these cells have any influence on the cirrhosis reversibility? The aim of our experiment is to analyse in details the role of these cells using cirrhotic animal models. We plan to examine the potential relationship between stem cells, liver cirrhosis and liver cancer. Severe alterations of the hepatic circulation contribute to the functional failure of cirrhotic liver. We plan to analyse the vasculature of the liver by outlining the blood vessels with coloured material. Hopefully our results will help us to understand better the importance of the hepatic stem cell compartment in cirrhosis related problems.





 

Zárójelentés

 
kutatási eredmények (magyarul)
Munkánk során kísérletes körülmények között tanulmányoztuk a cirrotikus májakban kialakuló, őssejt-eredetű duktuláris reakció kötőszövetes átépülésben betöltött szerepét. Eredményeink azt mutatták, hogy szoros, szignifikáns összefüggés van jelen a fibrózis és a duktuláris reakció kiterjedtsége között. Ugyanakkor a májkárosodás előrehaladtával a májsejtek osztódási aktivitása alig vagy egyáltalán nem, a duktuláris sejteké viszont csökkent. Ez ellentmond annak a napjainkban sokszor emlegetett nézetnek, hogy a fibrózis progressziója során a károsodott, szeneszcens májsejtek helyett inkább a duktuláris sejtek osztódása révén valósul meg a máj regenerációja. Ugyanakkor irodalmi adatok alapján az előrehaladott stádiumú cirrotikus májakban a kötőszövetes területeken az őssejteredetű duktuláris reakció sejtjei májsejtekké differenciálódhatnak és un. regeneratív nodulusok alakulnak ki. Kísérletes körülmények között és humán májakban is azt találtuk, hogy a regeneratív nodulusok vérellátását a portális vénaágak biztosítják. A portális triász két másik tagja (az epeutak és a májartéria ágai) és a centrális véna ágai a regeneratív noduluson kívül helyezkednek el. Eredményeink alapján azt gondoljuk, hogy ez az előrehaladott cirrózisban megfigyelt, speciális elrendeződés gátolja a máj eredeti lebenykés szerkezetének helyreállítását és indirekt módon jelezheti a cirrhosis második, irreverzibilis stádiumát.
kutatási eredmények (angolul)
The relationship between the extent of fibrosis – ductular reaction, proliferative activity of hepatocytes and ductular reaction were studied sequentially in different experimental hepatic fibrosis models. There was a strong significant correlation between the extent of fibrosis and ductular reaction in each experimental group. No inverse relationship could be observed between the proliferation of hepatocytes and ductular cells. This contradicts the supposition that ductular reaction may be an alternative regenerative pathway, which is activated when the replicative capacity of the senescent hepatocytes is compromised. However, in advanced cirrhosis new hepatocytic nodules are generated by "budding" of ductules in areas of parenchymal extinction. The vascular alterations in the areas of parenchymal extinction, the blood supply and the structure of the new hepatocytic nodules have not been analyzed in detail. Casting of human and experimental cirrhotic livers by colored resin confirms that nodules are supplied by portal blood. The two other members of the portal triads (branches of the hepatic artery and bile ducts) become separated from the portal veins. The branches of the hepatic veins were also located outside the nodules. This special structural arrangement impedes the restoration of normal liver structure and may initiate the second, irreversible stage of cirrhosis.
a zárójelentés teljes szövege https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=109201
döntés eredménye
igen





 

Közleményjegyzék

 
Rókusz A, Nagy E, Gerlei Z, Veres D, Dezső K, Paku S, Szücs A, Hajósi-Kalcakosz S, Pávai Z, Görög D, Kóbori L, Fehérvári I, Nemes B, Nagy P.: Quantitative morphometric and immunohistochemical analysis and their correlates in cirrhosis--A study on explant livers., Scandinavian Journal of Gastroenterology, 2016
A.A. Rókusz, K. Dezső, E. Bugyik, V. Szabó, A. Szücs, S. Paku, P. Nagy: What might be the role of ductular reaction in liver cirrhosis?, Journal of Hepatology, 2015
Hajósi-Kalcakosz S, Vincze E, Dezső K, Paku S, Rókusz A, Sápi Z, Tóth E, Nagy P.: EZH2 is a sensitive marker of malignancy in salivary gland tumors., Diagnostic Pathology, 2015
Rókusz A, Nagy E, Gerlei Z, Veres D, Dezső K, Paku S, Szücs A, Hajósi-Kalcakosz S, Pávai Z, Görög D, Kóbori L, Fehérvári I, Nemes B, Nagy P.: Quantitative morphometric and immunohistochemical analysis and their correlates in cirrhosis--A study on explant livers., Scandinavian Journal of Gastroenterology, 2016
Hajósi-Kalcakosz S, Vincze E, Dezső K, Paku S, Rókusz A, Sápi Z, Tóth E, Nagy P.: EZH2 is a sensitive marker of malignancy in salivary gland tumors., Diagnostic Pathology, 2015
Bugyik E, Renyi-Vamos F, Szabo V, Dezso K, Ecker N, Rokusz A, Nagy P, Dome B, Paku S.: Mechanisms of vascularization in murine models of primary and metastatic tumor growth., Chin J Cancer., 2016
Dezső K, Rókusz A, Bugyik E, Szücs A, Szuák A, Dorogi B, Kiss M, Nemeskéri Á, Nagy P, Paku S.: Human liver regeneration in advanced cirrhosis is organized by the portal tree., J Hepatol., 2017
Rókusz A, Bugyik E, Szabó V, Szücs A, Paku S, Nagy P, Dezső K.: Imatinib accelerates progenitor cell-mediated liver regeneration in choline-deficient ethionine-supplemented diet-fed mice., Int J Exp Pathol., 2016
Rókusz A, Veres D, Szücs A, Bugyik E, Mózes M, Paku S, Nagy P, Dezsõ K.: Ductular reaction correlates with fibrogenesis but does not contribute to liver regeneration in experimental fibrosis models., PLoS One. 2017. ( Apr 26;12(4):e0176518. doi: 10.1371/journal.pone.0176518. eCollection 2017. PMID: 28445529), 2017




vissza »