Autofágia (sejtes önemésztés) gének új egyedfejlődési/sejttani funkcióinak és transzkripciós faktorainak feltárása  részletek

súgó  nyomtatás 
vissza »

 

Projekt adatai

 
azonosító
109349
típus K
Vezető kutató Vellai Tibor
magyar cím Autofágia (sejtes önemésztés) gének új egyedfejlődési/sejttani funkcióinak és transzkripciós faktorainak feltárása
Angol cím Uncovering novel developmental/cellular functions and transcriptional regulators of autophagy (cellular self-eating) genes
magyar kulcsszavak autofágia, genetika, sejtbiológia, egyedfejlődés, bioinformatika, jelátvitel
angol kulcsszavak autophagy, genetics, cell biology, development, bioinformatics, signaling
megadott besorolás
Sejtgenetika (Orvosi és Biológiai Tudományok)100 %
Ortelius tudományág: Molekuláris genetika
zsűri Sejt- és Fejlődésbiológia
Kutatóhely Genetikai Tanszék (Eötvös Loránd Tudományegyetem)
résztvevők Barna János
Billes Viktor András
Fazekas Dávid
Hotzi Bernadette
Kosztelnik Mónika
Lengyel Katalin
Sándor Zoltán
Sass Miklós
Varga Máté
Vellainé Takács Krisztina
projekt kezdete 2013-09-01
projekt vége 2017-08-31
aktuális összeg (MFt) 39.738
FTE (kutatóév egyenérték) 18.44
állapot aktív projekt





 

Zárójelentés

 
kutatási eredmények (magyarul)
Igazoltuk az autofág gének esszenciális szerepét a szöveti mintázatképződésben. Kimutattuk, hogy a Drosophila szemtelep fejlődése autofágia defektív mutáns törzsekben nem megy végbe. Ebben a szervben az Atg8a gén expresszióját a Labial HOX fehérje szabályozza, amely a korai egyedfejlődés egyik mesterszabályozó transzkripciós faktora. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a stresszre aktiválódó autofág önemésztés sokkal szigorúbb egyedfejlődési kontroll alatt áll, mint ahogy azt korábban gondolták. Erre vonatkozó adataink új genomi kompenzációs mechanizmusokat tártak fel az autofágia működésében. Egy másik általunk meghatározott autofágia szabályozó transzkripciós faktor az Nrf2 volt, amely meggátolja a folyamat hiperaktiválódását oxidatív stressz során (az autofágia túlzott működése sejthalálhoz vezet). Bioinformatikai módszerekekel (hálózatelemzés) létrehoztuk továbbá az autofágiát szabályozó jelátviteli rendszerek hálózatát. Ugyancsak igazoltuk az autofágia neuronális öregedésben betöltött alapvető szerepét is. Kimutattuk, hogy az autofágia kapacitása neuronokban fokozatosan csökken az élettartam során, és ezt részben egy myotubularin foszfatáz (MTMR14) fokozatosan növekvő aktivitása eredményezi. MTMR14-blokkoló autofágia indukáló kismolekulákat azonosítottunk és jellemeztünk. Ezek a gyógyszerjelöltek potens neuroprotektív és öregedés gátló anyagok. Végül igazoltuk az autofágia esszenciális szerepét a szöveti regenerációban és a DNS hibajavításban.
kutatási eredmények (angolul)
We uncovered the essential role of autophagy genes in tissue patterning. The development of the Drosophila eye disc was compromised in mutant backgrounds defective for autophagy. In this tissue, which serves as an excellent mode for organ development, the expression of the key autophagy gene Atg8a was controlled by the HOX transcription factor Labial, a master regulator of early development. These results imply that autophagy, which is often induced by cellular stress, is more tightly controlled during development than was previously through. In addition, our data have revealed novel genetic compensatory mechanisms ensuring the operation of the autophagic process. Another transcription factor we identified in autophagy control is Nrf2, which inhibits the hyperactivation of the process during oxidative stress. Using bioinformatics (a network analysis), we created an autophagy regulatory network of signaling systems. We also demonstrated a pivotal role of autophagy in neuronal aging; the capacity of autophagy progressively declines in neurons as the organism ages. This negative change in autophagic activity was caused by a myotubularin phosphatase (MTMR14), which increasingly accumulated in neuronal cells during the adult lifespan. We identified and characterized small molecules that effectively block MTMR14. These drug candidates have potent antiaging and neuroprotective effects. Finally, we showed a critical role for autophagy in tissue regeneration and DNA repair.
a zárójelentés teljes szövege https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=109349
döntés eredménye
igen





 

Közleményjegyzék

 
Kovács T, Billes V, Komlós M, Hotzi B, Manzéger A, Tarnóci A, Papp D, Szikszai F, Szinyákovics J, Rácz Á, Noszál B, Veszelka S, Walter FR, Deli MA, Hackler L Jr, Alfoldi R, Huzian O, Puskas LG, Liliom H, Tárnok K, Schlett K, Borsy A, Welker E, Kovács AL, Pádár Z, Erdős A, Legradi A, Bjelik A, Gulya K, Gulyás B, Vellai T.: The small molecule AUTEN-99 (autophagy enhancer-99) prevents the progression of neurodegenerative symptoms., Sci Rep. 7:42014., 2017
Modos D, Brooks J, Fazekas D, Ari E, Vellai T, Csermely P, Korcsmaros T, Lenti K.: Identification of critical paralog groups with indispensable roles in the regulation of signaling flow., Sci Rep. 6:38588., 2016
Sturm Á, Perczel A, Ivics Z, Vellai T: The Piwi-piRNA pathway: road to immortality., Aging Cell. 16(5):906-911., 2017
Hotzi B, Kosztelnik M, Hargitai B, Takács-Vellai K, Barna J, Bördén K, Málnási-Csizmadia A, Lippai M, Ortutay C, Bacquet C, Pasparaki A, Arányi T, Tavernarakis N, Vellai T.: Sex-specific regulation of aging in Caenorhabditis elegans., Aging Cell. 17(3):e12724., 2017
Kapuy O, Papp D, Vellai T, Bánhegyi G, Korcsmáros T.: Systems-Level Feedbacks of NRF2 Controlling Autophagy upon Oxidative Stress Response., Antioxidants (Basel). 7(3)., 2018
Sturm A, Saskői E, Tibor T, Weinhardt N, Vellai T: Highly efficient RNAi and Cas9-based auto-cloning systems for C. elegans research, Nucleic Acids Res, in press, 2018
Billes V, Kovács T, Manzéger A, Lőrincz P, Szincsák S, Regős A, Kulcsár PI, Korcsmáros T, Lukácsovich T, Hoffmann G, Erdélyi M, Mihály J, Takács-Vellai K, Sass M, Vellai T: Developmentally regulated autophagy is required for eye formation in Drosophila, Autophagy in press, 2018
Maruzs T; Lőrincz P; Szatmári Z; Széplaki S; Sándor Z; Lakatos Z; Puska G; Juhász G; Sass M: Retromer Ensures the Degradation of Autophagic Cargo by Maintaining Lysosome Function in Drosophila, Traffic 16(10):1088-107, 2015
Türei D; Földvári-Nagy L; Fazekas D; Módos D; Kubisch J; Kadlecsik T; Demeter A; Lenti K; Csermely P; Vellai T; Korcsmáros T: Autophagy Regulatory Network – a systems-level bioinformatics resource for studying the mechanism and regulation of autophagy, Autophagy 11(1):155-65., 2015
Fodor E, Sigmond T, Ari E, Lengyel K, Takács-Vellai K, Varga M, Vellai T: Methods to study autophagy in zebrafish, Methods in Enzymology, in press., 2016
Billes V, Kovács T, Hotzi B, Manzéger A, Tagscherer K, Komlós M, Tarnóci A, Pádár Z, Erdős A, Bjelik A, Legradi A, Gulya K, Gulyás B, Vellai T.: AUTEN-67 (Autophagy Enhancer-67) Hampers the Progression of Neurodegenerative Symptoms in a Drosophila model of Huntington's Disease., J Huntingtons Dis. 5(2):133-47., 2016
Kovács T, Billes V, Komlós K, Hotzi B, Manzéger A, Tarnóci A, Papp D, Szikszai F, Szinyákovics J, Racz A, Noszal B, Veszelka S, Walter FR, Deli MA, Hackler L, Alfoldi R, Huzian O, Puskas LG, Liliom H, Tárnok K, Schlett K, Borsy A, Welker E, Kovacs AL, Padar Z, Erdos A, Legradi A, Bjelik A, Gulya K, Gulyas B, Vellai T: The small molecule AUTEN-99 (autophagy enhancer-99) prevents the progression of neurodegenerative symptoms., Scientific Reports in press., 2017
Klionsky DJ, …, Sass M, …, Vellai T, …, Zughaier SM.: Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (3rd edition)., Autophagy 12(1):1-222, 2016
Papp D, Kovács T, Billes V, Varga M, Tarnóci A, Hackler L Jr, Puskás LG, Liliom H, Tárnok K, Schlett K, Borsy A, Pádár Z, Kovács AL, Hegedűs K, Juhász G, Komlós M, Erdős A, Gulyás B, Vellai T: AUTEN-67, an autophagy-enhancing drug candidate with potent antiaging and neuroprotective effects., Autophagy 12(2):273-86., 2016
Gyuris M, Hackler L Jr, Nagy LI, Alföldi R, Rédei E, Marton A, Vellai T, Faragó N, Ózsvári B, Hetényi A, Tóth GK, Sipos P, Kanizsai I, Puskás LG.: Mannich Curcuminoids as Potent Anticancer Agents., Arch Pharm (Weinheim). 350(7)., 2017
Földvári-Nagy L; Ari E; Csermely P; Korcsmáros T; Vellai T: Starvation-response may not involve Atg1-dependent autophagy induction in non-unikont parasites, Sci Rep 4:5829. doi: 10.1038/srep05829., 2014
Varga M; Sass M; Papp D; Takács-Vellai K; Kobolak J; Dinnyés A; Klionsky DJ; Vellai T: Autophagy is required for zebrafish caudal fin regeneration, Cell Death Diff 21(4):547-56. doi: 10.1038/cdd.2013.175, 2014
SenGupta T; Torgersen ML; Kassahun H; Vellai T; Simonsen A; Nilsen H: Base excision repair AP endonucleases and mismatch repair act together to induce checkpoint-mediated autophagy, Nat Commun 2013;4:2674. doi: 10.1038/ncomms3674, 2013
Türei D; Földvári-Nagy L; Fazekas D; Módos D; Kubisch J; Kadlecsik T; Demeter A; Lenti K; Csermely P; Vellai T; Korcsmáros T: Autophagy Regulatory Network – a systems-level bioinformatics resource for studying the mechanism and regulation of autophagy, Autophagy In press, 2014
Lőrincz P; Lakatos Z; Maruzs T; Szatmári Z; Kis V; Sass M: Atg6- and UVRAG-containing PI3K (III) complex is required for endosome maturation, lysosome function, receptor downregulation and cell polarity in Drosophila., BioMed Res Int 2014:851349. doi: 10.1155/2014/851349, 2014
Szatmári Z; M. Sass: “Autophagy wants you!” – recruitment for clean-up purposes conducted by RABs and their upstream regulators, Autophagy 10(7):1154-66. doi: 10.4161/auto.29395, 2014
Farkas R; Datkova Z; Mentelova L; Low P; Benova-Liszekova D; Beno M; Sass M; Rehulka P; Raska O; Kovacik L; Smigova J; Raska I; Mechler B: Apocrine secretion in Drosophila salivary glands: subcellular origin, dynamics and identification of secretory proteins, PLOS ONE 9(4): e94383, 2014
Takats S; Pircs K; Nagy P; Varga A; Karpati M; Hegedus K; Kramer K; Kovacs A; Sass M; Juhasz G: Interaction of the HOPS complex with Syntaxin 17 mediates autophagosome clearance in Drosophila, Mol Biol Cell 25(8):1338-54. doi: 10.1091/mbc.E13-08-0449, 2014
Szatmári Z; Kis V; Lippai M; Hegedűs K; Faragó T; Lőrincz P; Tanaka T; Juhász G; Sass M: Rab11 facilitates crosstalk between autophagy and endosomal pathway through regulation of Hook localization, Mol Biol Cell 25(4):522-31. DOI:10.1091/mbc.E13-10-0574, 2014
Banreti A; Hudry B; Sass M; Sauri A; Graba Y: Hox proteins mediate developmental and environmental control of autophagy, Dev Cell 28(1):56-69. doi: 10.1016/j.devcel.2013.11.024, 2014
Boya P; Diaz-Meco MT; Rubinsztein D; Sass M: Autophagy researchers, Autophagy 10(3):393-6. doi: 10.4161/auto.27581, 2014
Papp D,; Kovács T; Billes V; Varga M; Tarnóci A; Hackler L Jr; Puskás LG; Liliom H; Tárnok K; Schlett K; Borsy A; Pádár Z; Kovács AL; Hegedűs K; Juhász G; Komlós M; Erdős A; Gulyás B; Vellai T: AUTEN-67, an autophagy-enhancing drug candidate with potent antiaging and neuroprotective effects., Autophagy Aug 27:0. [Epub ahead of print], 2015
Sturm Á; Ivics Z; Vellai T: The mechanism of ageing: primary role of transposable elements in genome disintegration., Cell Mol Life Sci. 72(10):1839-47., 2015
Türei D; Földvári-Nagy L; Fazekas D; Módos D; Kubisch J; Kadlecsik T; Demeter A; Lenti K; Csermely P; Vellai T; Korcsmáros T: Autophagy Regulatory Network - a systems-level bioinformatics resource for studying the mechanism and regulation of autophagy, Autophagy 11(1):155-65, 2015
Varga M; Fodor E; Vellai T: Autophagy in zebrafish, Methods 75:172-80, 2015
Klionsky DJ; …; Sass M; …, Takacs-Vellai K; …; Vellai T; …; Zughaier SM: Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (3rd edition), Autophagy 12(1):1-222, 2016





 

Projekt eseményei

 
2016-11-18 12:02:42
Résztvevők változása
2016-09-07 09:13:51
Résztvevők változása




vissza »