Biszfoszfonát-indukálta állcsont necrosis: megelőzési és terápiás alternatívák  részletek

súgó  nyomtatás 
vissza »

 

Projekt adatai

 
azonosító
109388
típus K
Vezető kutató Piffkó József
magyar cím Biszfoszfonát-indukálta állcsont necrosis: megelőzési és terápiás alternatívák
Angol cím Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: preventive and therapeutic alternatives
magyar kulcsszavak biszfoszfonát, osteonecrosis, osteoporosis, VEGF, angiogenesis,
angol kulcsszavak bisphosphonate, osteonecrosis of the jaw, osteoporosis, VEGF, angiogenesis,
megadott besorolás
Az előbbiekhez köthető betegségek biológiai alapjai (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma)40 %
Klinikai gyógyszertan, génterápia, sejtterápia, regeneratív medicina (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma)30 %
Orvostechnika és orvosi technológia (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma)30 %
zsűri Élettan, Kórélettan, Gyógyszertan és Endokrinológia
Kutatóhely Arc-, Állcsont- és Szájsebészeti Klinika (Szegedi Tudományegyetem)
résztvevők Garab Dénes
Hartmann Petra
Janovszky Ágnes
Lázár Péter György
Sipka Balázs
Szabó Andrea
Varga Renáta
Zsoldiné dr. Urbán Edit
projekt kezdete 2014-01-01
projekt vége 2017-12-31
aktuális összeg (MFt) 19.992
FTE (kutatóév egyenérték) 10.48
állapot lezárult projekt
magyar összefoglaló
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.

A vázrendszert érintő kóros elváltozások (osteoporosis, csont metastasisok) kezelésében mára a biszfoszfonátok (BIS) jelentik az egyik standard gyógyszeres terápiát. Ezen életminőséget jelentősen javító kezelésnek azonban súlyos mellékhatásaként figyelhető meg az állcsontokban kialakuló osteonecrosis, mely teljesen ellentétes a szernek a vázrendszer egyéb csontjaiban kifejtett jótékony hatásával. Leggyakrabban a 3. generációs származékok (zoledronate, pamidronate) alkalmazása mellett, invazív fogászati beavatkozásokat (például extractiot) követően írták le ezt a jelenséget. A témával kapcsolatos tudományos ismeretanyag bővülése ellenére a kórállapot pathomechanismusa még ma sem teljesen tisztázott, így megfelelően hatékony terápiás stratégia sem áll rendelkezésre. Jelen munkánk során az állcsont necrosist jól modellező állatkísérletes rendszerünkben egyrészt célul tűztük ki a BIS kezelés által kiváltott mandibula necrosis mikrokeringési aspektusának, mint az egyik potenciális kóroki tényezőnek a vizsgálatát. Céljaink között szerepel továbbá a BIS osteoporosisban való alkalmazása során fellépő mikrokeringési gyulladásos szövődmények elemzése egy traumatológiai kórképben. Legfőbb célunk azonban az BIS által generalizáltan kiváltott angiogenezis gátlás lokális visszaállítása az állcsontban és olyan nyálkahártyában kimutatható markerek vizsgálata, melyeknek prediktív értéke lehet az osteonecrosis rizikója tekintetében. Az előbbiek segítségével személyre szabott terápiás megoldás fejleszthető ki a BIS-indukálta állcsont-necrosisban szenvedő betegek számára, másrészt ez a kórforma megelőzhető lehet BIS kezelésben részesülő páciensek számára fogászati beavatkozásokat megelőzően.

Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.

Mivel kizárólag az állcsontokban írtak le osteonecrosist BIS kezelés mellett, az állcsontok és a vázrendszer egyéb csontjai között szöveti vagy sejt szintű funkcionális különbségek létezhetnek. Hipotézisünk szerint mikrokeringési gyulladásos folyamatok is szerepet játszhatnak a kórkép kialakulásában. A BIS kedvező hatását az osteoclastok gátlásával éri el, de a periosteumra való hatása szintén feltételezhető. Mivel a periosteum mesotheliális elemeiből történik az osteoprogenitor sejtek csontba való migrációja, a periosteum funkcionális változásai befolyásolhatják a kórkép kialakulását. Előkísérleteinkben megállapítottuk, hogy a mandibula periosteumában fokozott gyulladásos hajlam (fokozódott leukocyta-endothel sejt interakciók) figyelhetők meg a keringő leukocyták fokozott aktivációja nélkül. Ebből az endothelium szerepe rajzolódik ki a BIS által kiváltott gyulladásos reakciók során. Kísérleteinkben olyan kérdésekre keressük a választ, mint hogy osteoporosis miatt BIS kezelésben részesült állatokban miként változnak a mikrokeringési gyulladásos reakciók. Mivel a BIS csökkenti az angiogenetikus faktorok szisztémás kifejeződését, ennek is szerepe lehet a mandibula necrosis kialakulásában. Jelen kísérleteinkben azt feltételezzük, hogy angiogén faktorok (köztük) VEGF lokális szintjének helyreállítása révén (egy speciális módszer által) visszaállítható az állcsont gyógyhajlama és csökkenthető a necrosis kockázata. Szintén feltételezzük, hogy a nyálkahártya kaparékból vett mintákból származó csontszintézisre vonatkozó paraméterek révén non-invazív módon megbecsülhető a necrosis kockázata.

Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!

A BIS jelentőségét jól jelzi az a tény, hogy hazai viszonylatban közel 1 millió beteget regisztráltak osteoporosissal, ám a BIS kezelésnek az onkológiai indikációja is számottevő. A nemzetközi statisztikák szerint a BIS által kiváltott állcsont nekrózis incidenciája 0,8 és 12% között mozog. A kórkép rendkívül súlyos klinikai képet eredményez, a radikális sebészi beavatkozás és modern csontpótló anyagok együttes alkalmazása pedig jelentős költségekkel jár. Mindezek jól mutatják, hogy nemcsak népegészségügyi, hanem az indirekt és direkt költségek révén jelentős gazdasági problémákkal is számolnunk kell a már kialakult állcsont necrosis esetén.
Az onkológiai kezelés részeként megjelenő angiogenesis gátlását célzó készítmények révén ugyan a malignus tumorok kezelése még hatékonyabbá vált, az osteonecrosis incidenciája azonban tovább emelkedhet. Ezzel kapcsolatban egyre több publikáció jelenik meg, így egyes szerzők a súlyos szövődmény előfordulásának megduplázódását írták le. Szintén ki kell emelni, hogy a szakmai ajánlásoknak megfelelően végzett szájsebészeti beavatkozás ellenére is előfordulhat necrosis, műtéti rekonstrukciót követően pedig gyakran figyelhető meg recidíva és állapotromlás, ami részben a betegek részéről hiányzó compliance-nak tudható be. Ezért vitathatatlan jelentőséggel bír napjainkban a prevenció és egyre nagyobb hangsúly helyeződik az individuális terápia fontosságára. A kísérletekből nyert ismeretek a gyógyítás fokozott hatékonyságát, a tervezett nem-invazív szűrőmódszer kidolgozása pedig a megelőzést teszik lehetővé.

A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média illetve az adófizetők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI számára.

A várható élettartam hosszabbodásával és életmódunkban bekövetkező változások hatására egyre többen szenvednek a típusos időskori megbetegedések közé tartozó csontritkulásban és daganatos megbetegedésekben. A csontokat érintő szövődmények kezelésére számos lehetőség adódik, melyek közül leghatékonyabbnak a biszfoszfonátok bizonyultak. Megjelenésük mind a terápia sikerességében, mind az életminőségben jelentős javulást eredményezett. Ezek a készítmények a csontépítő folyamatokat támogatva fejtik ki jótékony hatásukat a vázrendszer csontjaiban, az állcsontokban azonban ettől teljesen eltérő reakciók figyelhetők meg. Itt ugyanis súlyos csontelhalás jelentkezhet, mely leggyakrabban fogeltávolítást követően jön létre. Annak ellenére, hogy lassan 20 éve tudunk erről a súlyos mellékhatásról, az elváltozás kialakulásának mechanizmusa még ma sem teljesen ismert. Kutatásunk célja a biszfoszfonát-kezelés által kiváltott, az állcsontokban zajló, így a csontelhalás hátterében álló folyamatok feltérképezése kísérletes körülmények között. Az így kapott eredményeket felhasználva szűrőmódszerek kidolgozására és hatékonyabb kezelési módok kialakítására nyílik lehetőség. Mindezek összességében megteremthetik a személyre szabott terápia megvalósulását a már érintett, állcsontelhalásban szenvedő betegek számára, illetve megelőzhetővé válna az állcsont-elhalás a foghúzás előtt álló biszfoszfonáttal kezelt páciensek esetében.
angol összefoglaló
Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.

Different pathological processes of the skeletal system (osteoporosis and bone metastases) are successfully treated with bisphosphonates (BIS) in the patients care. This treatment modality has greatly improved quality of life, but increasing incidence of a serious adverse effect i.e. osteonecrosis confining to the jaw (BRONJ) has also been reported. This severe condition develops after invasive dental procedures (e.g. tooth extraction) in patients treated with third-generation bisphosphonates (zoledronate, pamidronate). Even though the number of studies targeting this scientific field is continuously increasing, the exact pathomechanism of this disorder has not yet been fully characterized and therefore no effective preventive and therapeutic approaches are still unavailable at the bed side. In the present studies, we aim at examining the potential microcirculatory causes of the pathogenesis in an already developed animal model of jaw BRONJs. We also plan to evaluate the potential trauma-induced microcirculatory inflammatory complications of BIS treatment applied to treat osteoporosis. Our major purpose here, however, is to overcome the systemic angiogenesis inhibiting effect of BIS locally in the mandible in the proximity of tooth extraction using a novel approach. Further, we aim at developing a screening protocol for patients at risk for BRONJ using mucosal samples. Data derived from the above findings would contribute to the development of personalized therapeutic interventions and successful prevention of osteonecrosis in BIS-treated patients scheduled for dental procedures.

What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.

Since BIS-related osteonecrosis of the jaw (BRONJ) is confined to the oral bones, tissue or cell-specific functional differences between bones of the yaw and other bones of the skeletal system can be presumed. We hypothesized that inflammatory processes mediated by microcirculatory dysfunction can play a role in the development of the clinical picture. Major effect of BIS is exerted on the inhibition of the osteoclasts, but some impact on the periosteum was also suggested. Since osteoprogenitor cells are originating from the periosteum, any functional alteration in the periosteum may also contribute to the pathogenesis of BRONJ. In our preliminary studies, an increased level of microcirculatory inflammatory reactions (leukocyte-endothelial interactions) was observed without changes in circulating leukocyte activation. This suggests a role of endothelial alterations in the pathogenesis of BRONJ. In our proposed studies, we aim at answering the question how the microcirculatory inflammatory reactions change in an animal model of trauma surgery where osteopenia is treated with BIS. Since BIS is known to cause a decrease in levels of angiogenic factors, this effect may also contribute to the pathogenesis of BRONJ. In the planned experiments, we presume that restoration of local levels of angiogenic factors (e.g. VEGF) (by novel means) would result in recovery of healing capacity of the jaw which reduces the risk of BRONJ. We also hypothesize that non-invasive examination of factors related to angiogenesis in the mucosa would make evaluation of the risk of BRONJ accessible.

What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.

Clinical importance of BIS is marked by statistics showing that nearly 1 million patients suffer from osteoporosis or its complications in Hungary. Major indications of BIS, however, lay in the oncology practice in our country. Strikingly, estimates of the cumulative incidence of BRONJ range from 0.8%-12% according to the international statistics. This disease is accompanied by severe clinical symptoms, and treatment involving the use of radical surgical procedures together with the accompanying bone sparing methods requires extensive costs. Consequently, high prevalence of BRONJ represents not only a common public health problem, but the related direct and indirect costs have a significant social impact.
The appearance of angiogenesis inhibitor drugs (when combined with BIS) resulted in a remarkably reduced tumor progression, but the incidence and the prevalence of osteonecrosis of jaws increased up to even two-fold (according to most recent statistics). It should also be noted that mandibular necrosis also occurs in the presence of most accurate dental surgical procedures. Recurrences and progression lead to further interventions and related costs. For these above reasons, timely prevention and use of individual (personalized) therapy would be of elementary importance. Better understanding of the pathomechanism would greatly contribute to a higher overall therapeutic efficacy. The planned screening approach would also serve prevention of BRONJ.

Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NKFI in order to inform decision-makers, media, and the taxpayers.

Changes in lifestyle and elongated life expectancy have remarkably increased the incidence of pathological bone processes such as osteoporosis and bone metastasis in the elderly. Bisphosphonates are widely used treatment modalities for the management of complications affecting the bones. Application of this treatment exerted marked therapeutic benefits and improved life quality as well. Bisphosphonates play supporting role in bony repair and ossification in skeletal bones, but have contradictory effects in the jaw. In this region, development of severe necrosis is observed in increasing number of patients subjected to invasive dental procedures (e.g. tooth extraction). Even though this phenomenon was first described nearly 20 years ago, the major factors of the pathogenesis have not yet been fully elucidated. Our present aim is to investigate various pathophysiological processes thought to be associated with bisphosphonate-induced osteonecrosis of the mandible in experimental models. Data derived from the present work would provide opportunities for development of human screening methods and accomplishment of novel therapeutic approaches. Eventually, personalized therapy can be initiated in patients already suffering from bisphosphonate-induced jaw necrosis and prevention of the development of the disease can be achieved in high-risk bisphosphonate-treated patients prior to planned dental procedures.





 

Zárójelentés

 
kutatási eredmények (magyarul)
I. A novel method for the in vivo visualization and investigation of the mandibular periosteum II. Microcirculatory aspects of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw III. Effect of ischemic reperfusion on the periosteal microcirculation in osteoporotic rats treated with bisphosphonate IV. Preventive effect of light (low-level laser and LED) and shock wave on the development of medication-related osteonecrosis of the jaw (MRONJ) V. Controlled-release of angiogenic factors to prevent the development of medication-related osteonecrosis of the jaw (MRONJ) VI. Limited efficacy of ischemic preconditioning in ovariectomized rats. Potential preconditioning-dependent and independent effects of estrogen supplementation.
kutatási eredmények (angolul)
I. Módszer kidolgozása a mandibularis periosteum in vivo vizsgálatára patkányon II. Biszfoszfonát-indukálta állcsont necrosis mikrokeringési aspektusainak vizsgálata III. Az osteoporosis és az alsó végtagi ischaemia-reperfúzió mikrokeringési hatásainak vizsgálata krónikus biszfoszfonát-kezelést követően IV. A fény (alacsony energiájú lézer és LED) és lökéshullám terápia preventív hatásának vizsgálata gyógyszer-indukálta állcsont necrosis állatkísérletes modelljében V. A kontrollált angiogén faktorok felszabadulásának szerepe a gyógyszer-indukálta állcsont necrosis megelőzésében VI. Az ischemiás prekondícionálás limitált hatása osteoporosisban
a zárójelentés teljes szövege https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=109388
döntés eredménye
igen





 

Közleményjegyzék

 
Raskó Z, Nagy L, Radnai M, Piffkó J, Baráth Z.: Assessing the Accuracy of Cone-Beam Computerized Tomography in Measuring Thinning Oral and Buccal Bone., J Oral Implantol. 2016 Jun;42(3):311-4., 2016
Szabó A, Janovszky Á, Pócs L, Boros M.: The periosteal microcirculation in health and disease: An update on clinical significance., Microvasc Res. 2016 Nov 23;110:5-13., 2016
Boa K, Barrak I, Varga E Jr, Joob-Fancsaly A, Varga E, Piffko J.: Intraosseous generation of heat during guided surgical drilling: an ex vivo study of the effect of the temperature of the irrigating fluid., Br J Oral Maxillofac Surg. 2016 Oct;54(8):904-908., 2016
Barrak IÁ, Varga E, Piffko J.: Navigation in implantology: Accuracy assessment regarding the literature., Fogorv Sz. 2016 Jun;109(2):61-8., 2016
Lóderer Z, Janovszky Á, Lázár P, Piffkó J.: Surgical Management of Progressive Hemifacial Atrophy With De-Epithelialized Profunda Artery Perforator Flap: A Case Report., J Oral Maxillofac Surg. 2016 Oct 29., 2016
Vass G, Mohos G, Bere Z, Ivan L, Varga J, Piffko J, Rovo L.: Secondary correction of nasal deformities in cleft lip and palate patients: surgical technique and outcome evaluation., Head Face Med. 2016 Dec 1;12(1):34., 2016
Lóderer Z, Piffkó J, Somlai K, Bognár G, Sándor G.: Cooperation between the plastic surgery and the head & neck surgery departments in the treatment of unusual cases, Veszprém, Hungary, 2010-2015., Magy Seb. 2016 Dec;69(4):178-185., 2016
Pócs L, Janovszky Á, Garab D, Terhes G, Ocsovszki I, Kaszaki J, Boros M, Piffkó J, Szabó A.: Estrogen-dependent efficacy of limb ischemic preconditioning in female rats., J Orthop Res., 2018
Szabó A, Janovszky Á, Pócs L, Boros M.: The periosteal microcirculation in health and disease: An update on clinical significance., Microvasc Res., 2017
Janovszky A, Szabo A, Varga R, Garab D, Boros M, Mester C, Beretka N, Zombori T, Wiesmann HP, Bernhardt R, Ocsovszki I, Balazs P, Piffko J: Periosteal microcirculatory reactions in a zoledronate-induced osteonecrosis model of the jaw in rats., CLIN ORAL INVEST 19: (6) 1279-1288, 2015
Rasko Z, Nagy L, Radnai M, Piffko J, Barath Z: Assessing the Accuracy of Cone-beam Computed Tomography in Measuring Thinning Oral and Buccal Bon., J ORAL IMPLANTOL &: &, 2015
Seres L, Kocsis A, Varga E, Rasko Z, Virag V, Bago B, Varga E, Piffko J: Virtuális modell-műtét és az okklúziós lemez háromdimenziós nyomtatása súlyos mandibula aszimmetria esetében, FOGORVOSI SZEMLE 108: (2) 45-52, 2015
Janovszky A, Vereb T, Szabó A, Piffkó J.: Current approaches for early detection and treatment of medication-related osteonecrosis of jaw, Orv Hetil. 155(49):1960-6., 2014
Janovszky A, Szabó A, Varga R, Garab D, Boros M, Mester C, Beretka N, Zombori T, Wiesmann HP, Bernhardt R, Ocsovszki I, Balázs P, Piffkó J.: Periosteal microcirculatory reactions in a zoledronate-induced osteonecrosis model of the jaw in rats., Clin Oral Investig., 2014
Varga R, Janovszky Á, Szabó A, Garab D, Bodnár D, Boros M, Neunzehn J, Wiesmann HP, Piffkó J.: A novel method for in vivo visualization of the microcirculation of the mandibular periosteum in rats., Microcirculation. 21(6):524-31., 2014
Janovszky A: Microcirculatory aspects of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw, Szegedi Tudományegyetem, 2014
Seres L, Varga E Jr, Kocsis A, Rasko Z, Bago B, Varga E, Piffko J: Correction of a severe facial asymmetry with computerized planning and with the use of a rapid prototyped surgical template: a case report/technique article., HEAD FACE MED 10: (1) 27, 2014





 

Projekt eseményei

 
2016-06-29 15:39:12
Résztvevők változása




vissza »