A nephrosis szindróma genetikája  részletek

súgó  nyomtatás 
vissza »

 

Projekt adatai

 
azonosító
109718
típus K
Vezető kutató Tory Kálmán
magyar cím A nephrosis szindróma genetikája
Angol cím Genetics of nephrotic syndrome
magyar kulcsszavak gyermekgyógyászat, nephrologia, genetika
angol kulcsszavak pediatrics, nephrology, genetics
megadott besorolás
Genetikai epidemiológia (Orvosi és Biológiai Tudományok)100 %
zsűri Genetika, Bioinformatika és Rendszerbiológia
Kutatóhely Gyermekgyógyászati Klinika I. sz. (Semmelweis Egyetem)
résztvevők Jávorszky Eszter Györgyi
Varga Máté
projekt kezdete 2014-11-01
projekt vége 2017-10-31
aktuális összeg (MFt) 12.912
FTE (kutatóév egyenérték) 2.75
állapot aktív projekt





 

Zárójelentés

 
kutatási eredmények (magyarul)
Kimutattuk, hogy a szteroid-rezisztens nephrosis szindróma egy eddig ismeretlen, szürkehályoggal és halláskárosodással járó formája a diszkerint kódoló DKC1 katalítikus régióját érintő misszensz mutációnak a következménye. Sejtkultúrán és CRISPR/Cas9 rendszerrel létrehozott négy mutáns zebrahal-törzs vizsgálatával bizonyítottuk, hogy a diszkerin ezen mutációja a fehérje lokalizációját, telomeráz-aktivitását nem érinti, a NOP10 fehérjével való interakcióját azonban erősíti, illetve a 18S rRNS pszeudouridilációját és mennyiségét csökkenti. A mutáció teljes funkcióvesztést és riboszómapátiát eredményez. Kimutattuk, hogy a korábban hypomorph variánsnak gondolt NPHS2 R229Q csak akkor patogén, ha a másik szülői allélon specifikus 3’ mutációkhoz társul. Ezen patogén társulások kóros heterodimerizációhoz és a kódolt fehérje, a podocin oligomerjeinek sejten belüli visszamaradásához vezetnek. Összhangban a domináns negatív mutációk 3’ pozíciójával, kimutattuk, hogy a podocin-oligomerizáció kizárólag a C-terminális régióban történik. Bizonyos C-terminális podocin-rövidülések internalizációt okoznak, amit egy membrán-lokalizált podocinnal történő oligomerizáció képes megakadályozni. A dimerizáció tehát domináns negatív hatást és komplementációt is képes közvetíteni. Azonosítottuk tehát az első olyan membrán-fehérjét, melynek lokalizációját interallelikus interakció képes befolyásolni, és az első olyan variánst a human genetikában, melynek patogenitása a társult mutáció függvénye.
kutatási eredmények (angolul)
We showed that a novel form steroid-resistant nephrotic syndrome, associated with cataract and hearing loss is caused by a missense DKC1 mutation, affecting the catalytic site of dyskerin. In cell culture experiments and in four mutant zebrafish lines generated by the CRISPR/Cas9 system, we showed that the mutation does not alter the localization of dyskerin, nor the telomer length, but increases the strength of interaction with NOP10, and results in a reduced pseudouridylation and amount of 18SrRNA. The mutant mRNA did not rescue the phenotype of the dkc1-/- zebrafish, thus the mutation causes loss of function and a ribosomopathy. We showed that the most common variant implicated in hereditary podocytopathies, the NPHS2 R229Q, is only pathogenic when trans-associated to specific 3’ mutations. Its pathogenic associations lead to abnormal heterodimerization and intracellular retention of podocin. We showed that podocin oligomerization occurs exclusively in the C-terminal region. Some specific C-terminal truncations cause internalization of podocin, which can be prevented through the oligomerization with membranous podocin variants. Oligomerization can thus mediate both a dominant negative effect and interallelic complementation. We have thus identified the first membrane protein, the localization of which can be influenced by interallelic interactions and the first variant in human genetics, the pathogenicity of which is determined by the trans-associated mutation.
a zárójelentés teljes szövege https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=109718
döntés eredménye
igen





 

Közleményjegyzék

 
Kálmán Tory, Dóra K. Menyhárd, Fabien Nevo, Olivier Gribouval, Andrea Kerti, Pál Stráner, Christelle Arrondel, Tivadar Tulassay, Géraldine Mollet, András Perczel, Corinne Antignac: Mutation-dependent recessive inheritance of NPHS2-associated steroid-resistant nephrotic syndrome, Nat Genet 46:299-304., 2014
Tory Kálmán: A monogénes betegségekért felelős mutációk nyomában: kapcsoltsági vizsgálat, GYERMEKGYÓGYÁSZAT 66: (3) 145-146, 2015
Gáll Z, Kiss É, Tory K, Fintha A, Duicu C: The importance of genetic testing in adolescent-onset steroid-resistant nephrotic syndrome - Case report, REV ROMANA MED LAB 22: (3) 311-320, 2014
Lipska BS, Ranchin B, Iatropoulos P, Gellermann J, Melk A, Ozaltin F, Caridi G, Seeman T, Tory K, Jankauskiene A, Zurowska A, Szczepanska M, Wasilewska A, Harambat J, Trautmann A, Peco-Antic A, Borzecka H, Moczulska A, Saeed B, Bogdanovic R, Kalyoncu M, Simkova E, Erdogan O, Vrljicak K, Teixeira A, Azocar M, Schaefer F, Azocar M, Higuita LM, Ranchin B, Fischbach M, Davitaia T, Gellermann J, Oh J, Melk A, Schaefer F, Wigger M, Printza N, Sallay P, Gheissari A, Noris M, Pasini A, Marco Ghiggeri G, Ardissino G, Benetti E, Emma F, Aoun B, Abou-Jaoude P, Jankauskiene A, Wasilewska A, Gacka E, Zurowska A, Drozdz D, Tkaczyk M, Borzecka H, Silska M, Jarmolinski T, Firszt-Adamczyk A, Ksiazek J, Kuzma-Mroczkowska E, Medynska A, Szczepanska M, Caldas Afonso A, Jardim H, Bogdanovic R, Krmar RT, Simonetti GD, Saeed B, Anarat A, Balat A, Baskin ZE, Cakar N, Erdogan O, Ozcakar B, Ozaltin F, Sakallioglu O, Soylemezoglu O, Akman S, Gok F, Caliskan S, Candan C, Emre S, Mir S, Akil I, Ertan P, Ozkaya O, Kalyoncu M, Simkova E, Alhammadi E, Sobko R: Genotype-phenotype associations in WT1 glomerulopathy., KIDNEY INT 85: (5) 1169-1178, 2014
Eszter Jávorszky, Vincent Morinière, Andrea Kerti, Eszter Balogh, Henriett Pikó, Sophie Saunier, Veronika Karcagi, Corinne Antignac, Kálmán Tory: QMPSF is sensitive and specific in the detection of NPHP1 heterozygous deletions, Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, 2016
Tory Kálmán, Fekete György: Genetikai módszerek madártávlatból, Gyermekgyógyászat, 67:200-202, 2016




vissza »