A de- és remyelinizáció folyamatait alapvetően befolyásoló géntermékek vizsgálata.  részletek

súgó  nyomtatás 
vissza »

 

Projekt adatai

 
azonosító
109841
típus NN
Vezető kutató Gallyas Ferenc
magyar cím A de- és remyelinizáció folyamatait alapvetően befolyásoló géntermékek vizsgálata.
Angol cím Studying gene products that regulate de- and remyelination.
magyar kulcsszavak sclerosis multiplex, demielinizáció, remielinizáció, neurodegeneráció, cuprizone, PARP, jelátvitel, proteomika, proteomikai képalkotás
angol kulcsszavak multiple sclerosis, demyelination, remyelination, neurodegeneration, cuprizone, PARP, Intracellular signalling, proteomics, proteomic imaging
megadott besorolás
Neurológiai és pszichiátriai betegségek biológiai alapjai (Orvosi és Biológiai Tudományok)60 %
Ortelius tudományág: Neurológia
Neurológiai és pszichiátriai betegségek biológiai alapjai (Orvosi és Biológiai Tudományok)40 %
zsűri Idegtudományok
Kutatóhely Biokémiai és Orvosi Kémiai Intézet (Pécsi Tudományegyetem)
résztvevők Fekete Katalin
Hegedűs Zoltán
Hegyhát-Végvári Ágnes
Jávor-Hocsák Enikő
Kalman Bernadette
Márk László
Pintér Gergő
Sümegi Balázs
Szilágyi Tamás Gábor
Turi Zsuzsanna
projekt kezdete 2013-09-01
projekt vége 2017-08-31
aktuális összeg (MFt) 20.880
FTE (kutatóév egyenérték) 13.63
állapot lezárult projekt
magyar összefoglaló
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.

A sclerosis multiplex világszerte mintegy 2.5 milló embert érintő betegség, amelynek oki kezelése nincs. A rokkantság súlyosbodása az axonvesztés következménye, ami, legalább is részben, a krónikus demielinizáció következménye. Ugyan a legtöbb beteg számára a betegség korai szakaszában a remielinizáció és a funkciók visszanyerése a jellemző, a későbbiek során a remielinizáció ismeretlen okokból fokozatosan elmarad, ami a funkcióvesztések súlyosbodásához vezet. Mivel a sclerosis multiplexes léziókban találhatóak oligodendrocita prekurzor sejtek, minden bizonnyal a mielinvesztésre normál esetben válaszolni képes javító mechanbizmusok sérülnek a betegség során. Ezért nagy az érdeklődés a de- és remielinizáció mechanizmusainak megértése iránt, mert ez alapján sikeres molekuláris célpontokat azonosíthatunk a betegség kezelésére. Korábban azt találtuk, hogy a mielinvesztés pathomechanizmusa hasonló a sclerosis multiplex-es léziókban és cuprizone kezelt fiatal egerekben. Ugyanebben az állatmodellben, nemzetközi együttműködő partnerünk számos, a de- és remielinizációt szabályozó µRNS-t és célpont-gént azonosított. A jelen, együttműködésen alapuló pályázatban (i) a folyamatot funkcionálisan szabályozó fehérjéket kívánunk azonosítani, (ii) meghatározzuk diferenciált expressziójukat, (iii) kovalens szabályozásukat, és (iv) hisztológiai eloszlásukat a cuprizone modelben és posztmortem sclerosis multiplex-es agyakban. Ezekből az adatokból megalkotjuk a de- és remielinizáció modelljét, és terápiás célpontokra teszünk javaslatot.

Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.

Az intenzív alap- és klinikai kutatások ellenére a sclerosis multiplex pathomechanizmusának két alapvető kérdése továbbra is nehezen megválaszolható; (i) miért eltérő egyes oligodendrocita csoportok érzékenysége a halált okozó behatásokkal szemben, és (ii) miért nem képesek a léziókban az oligodendrocita prekurzor sejtek pótolni az elpusztult oligodendrocitákat. Ezeknek a kérdéseknek a megválaszolása a sclerosis multiplex gyógyítására alkalmas terápiákhoz vezethet. Ezek a terápiás eljárások megakadályozhatják a további oligodendrocita pusztulást, és elősegítik az oligodendrocita prekurzor sejtek szaporodását, migrációját és/vagy diferenciációját.

Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!

A sclerosis multiplex-nek nincs oki kezelése, és a betegség pathomechanizmusáról szóló elképzeléseink továbbra is kevéssé egyértelműek. Jelen pályázatban egy komplex, a sejtkulturás kísérletektől az állatmodellen át egészen a humán posztmortem szövetek vizsgálatáig vezető megközelítést alkalmazunk. Bízunk benne, hogy kísérleteink alapján fel tudjuk állítani a de- és remielinizáció szabályozásának molekuláris modelljét, és azonosítani tudunk terápiás célpontokat.
Eredményeink jelentősen bővíthetik a tudományterület alapkutatási tudásbázisát. Mivel a kutatási terület a tudományos közösség, az egészségügyi ellátó rendszer és a gyógyszeripar figyelmének központjában áll, eredményeinket magas impaktú tudományos folyóiratokban tudjuk közölni, továbbá néhány eredményünk a gyógyszeripar számára hasznosítható szabadalmi bejelentésekhez vezethet. Végül, de nem utolsó sorban, ez a pályázat fiatal kutatóknak ad lehetőséget arra, hogy egy nemzetközileg elismert tudományos műhely kutatómunkájához csatlakozhassanak, új technikákat tanuljanak, előremozdítsák a karrierjüket, és a PhD fokozat megszerzéséhez szükséges kutatómunkát végezzék.

A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média illetve az adófizetők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI számára.

A sclerosis multiplex világszerte mintegy 2.5 milló embert érintő betegség, amelyet nem tudunk A sclerosis multiplex világszerte mintegy 2.5 milló embert érintő betegség, amelyet nem tudunk gyógyítani. Az intenzív kutatások ellenére továbbra sem világos, hogy a miért érint egyes területeket a betegség súlyosabban, illetve miért nem működnek a normál esetben, valamint a betegség kezdetekor még működőképes regenerációs folyamatok. Korábbi eredményeinkre támaszkodva olyan összetett megközelítést kívánunk alkalmazni, ami a betegség alapvető folyamatait egységesen vizsgálná sejtes modellben, állatkísérletekben és a betegségben elhunyt emberek szövetein. Fel kívánjuk állítani a betegség kialakulásához vezető folyamatok szabályozásának modelljét, és ez alapján tennénk a gyógyításra vonatkozóan javaslatokat. A terület iránt igen jelentős az érdeklődés, így eredményeinket magas presztizsű tudományos folyóiratokban tudjuk leközölni, valamint eredményeinkből szabadalmak születhetnek. Végül, de nem utolsó sorban, ez a pályázat fiatal kutatóknak ad lehetőséget arra, hogy egy nemzetközileg elismert tudományos műhely kutatómunkájához csatlakozhassanak, új technikákat tanuljanak, előremozdítsák a karrierjüket.
angol összefoglaló
Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.

Multiple sclerosis affects about 2.5 million people worldwide, and causal treatment is not available for the disease. The progressive accumulation of disability is the consequence of axonal loss resulting, at least in part, from chronic demyelination. Although for many patients early disease is characterized by remyelination and recovery of function, eventually remyelination becomes limited and ultimately fails, for unclear reasons, leading to increasing disability. As oligodendrocyte precursor cells can be detected in multiple sclerosis lesions, it would seem that the endogenous repair mechanisms that normally respond to myelin damage become defective throughout the course of disease. Thus, there is a great interest in understanding the mechanisms of de- and remyelination that could eventually lead to identifying successful therapeutic targets. Previously, we identified similar molecular mechanisms of lesion development in multiple sclerosis lesions and cuprizone induced demyelination of weanling mice. Using the same animal model, our international collaborator identified several µRNAs and target genes that may regulate de- and remyelination. In the present collaborative proposal, we intend to (i) identify proteins that are functionally involved in the regulatory mechanisms, (ii) determine differential expression, (iii) covalent regulation and (iv) histological distribution of these proteins in the cuprizone model and postmortem multiple sclerosis brains. From these data, we propose a mechanistic model of de- and remyelination and suggest therapeutic targets.

What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.

Despite of substantial basic and clinical research, two major questions are still elusive in the pathogenesis of multiple sclerosis; (i) why susceptibility of oligodendrocyte subsets to death stimuli varies, and (ii) why oligodendrocyte precursor cells in affected areas fail to replace eliminated oligodendrocytes. Answering such and similar questions could lead to developing therapies for multiple sclerosis by preventing further oligodendrocyte loss, and promoting proliferation, migration and/or differentiation of oligodendrocyte precursor cells.

What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.

Causal treatment is not available for multiple sclerosis, and our understandingof disease pathogenesis is still obscured. In the present proposal, we suggest a complex approach that includes cell culture experiments, animal model and studying postmortem human tissues. We believe that based upon our experiments, we can construct the model of regulation of molecular mechanism of de- and remyelination, and identify therapeutic targets. These results could advance these fields substantially. Because of the high level of interest from the scientific community, the health-care system and the pharmaceutical industry, we can publish our results in high-impact journals. Furthermore, some of our results can lead to patents that could be of interest for the pharmaceutical industry. Last but not least, this proposal provides an opportunity for young researchers to participate in the research activity of a recognised laboratory, to learn new techniques, advance their career, and work for their PhD degree.

Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NKFI in order to inform decision-makers, media, and the taxpayers.

Multiple sclerosis affects about 2.5 million people worldwide, and causal treatment is not available for the disease. Despite of substantial research, it is still elusive why the disease affects some regions while spares others, and why the normally operative repair mechanisms fail as the disease progresses. Based upon our previous results we propose a complex approach for studying the fundamental mechanisms of the disease uniformly in cell cultures, animal model and tissues of patients who died of the disease. We intend to establish the model of regulation of fundamental processes leading to the manifestation of the disease, and propose potential therapeutic targets. Because of the high level of interest from the scientific community, the health-care system and the pharmaceutical industry, we can publish our results in high-impact scientific journals. Furthermore, some of our results can lead to patents that could be of interest for the pharmaceutical industry. Last but not least, this proposal provides an opportunity for young researchers to participate in the research activity of a recognised laboratory, to learn new techniques, advance their career, and work for their PhD degree.





 

Zárójelentés

 
kutatási eredmények (magyarul)
A hátráltató tényezők ellenére a futamidő megnövelésének köszönhetően a pályázatban szereplő öt specifikus cél közül négyet megvalósítottunk. Az ötödik célt is meg kívánjuk valósítani, ha sikerül tíz alá szorítani a vizsgálandó fehérjék számát. Várakozásunkkal ellentétben nem sikerült egységes konkluzív képet kapnunk a de- és remielinációs folyamatok mechanizmusairól, így eredményeinket szeletekben egy neurológiai csúcs és egy közepes folyóiratban, valamint egy általános D1 Q1 folyóiratban kívánjuk megjelentetni. Ezek a közlemények különböző státusban vannak; második folyóirathoz beküldve, beküldve, illetve közlésre előkészítve. Eredményeink leközlését azért húztuk el, mert a jelentősebb folyóiratok az omics cikkektől elvárják az adatok korlátozás nélküli megosztását, és meg akartuk nehezíteni, hogy adatbányászok megelőzzenek bennünket a saját eredményeink leközlésében. További két közlemény összeállítását is tervezzük még az idei évben. Ezzel párhuzamosan sikeresen befejeztünk és leközöltünk több olyan munkát, amelyek a demielinációt korábbi kollaborációs munkánkban sikeresen védő poli(ADP-ribóz) polimeráz gátlása, vagy a de- és remielinációban is fontos involvált folyamat révén kapcsolódnak a jelenlegi projekthez, illetve a cuprizone model egy másik aspektusáról szólnak. Összesen három D1, négy Q1 és egy Q2 ilyen közlemény született, amelyekben az NKFIH támogatását feltüntettük.
kutatási eredmények (angolul)
Despite of various setbacks, thanks to the extended timeline, we could fulfil four of the five specific aims outlined in the project proposal. We intend to fulfil the fifth aim as well as soon as we can reduce the number of selected proteins to ten. Despite of our expectations, we could not form a conclusive view about the mechanistic aspects of de- and remyelination. Therefore, we publish our results in parts, in a top and an average neurology journal, and in a general D1 Q1 journal. These publications are at various stages; under review in a second journal, under review, and about to be submitted, respectively. We have delayed submission because most journals require unrestricted data sharing from omics papers, and we intended to beat data miners in publishing our own results. We intend to publish two additional papers this year. In parallel, we have concluded and published several studies that are related to the present project either by involving poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors, which prevented demyelination in our previous collaborative research project or by sharing signalling mechanisms with de- and remyelination. Alternatively, they were about other aspects of the cuprizone model. All together we have published three D1, four Q1 and a Q2 papers; in all of them we have indicated the support of NKFIH.
a zárójelentés teljes szövege https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=109841
döntés eredménye
igen





 

Közleményjegyzék

 
Gabor T. Szilagyi, Arkadiusz M. Nawrocki, Janos Schmidt, Zoltan Hegedus, Krisztian Eros, Katalin Fekete, Zsolt Illes, Ferenc Gallyas Jr.: Proteomic analysis of gene products that regulate cuprizone-indiced de- and remyelination, under submission to PLOS One, 2017
Nellie A. Martin, Arkadiusz Nawrocki, Viktor Molnar, Maria L. Elkjaer, Eva K. Thygesen, Miklos Palkovits, Peter Acs, Tobias Sejbaek, Helle H. Nielsen, Zoltan Hegedus, Finn T. Sellebjerg, Eudes G.V. Barbosa, Nicolas Alcaraz, Ferenc Gallyas Jr, Asa F. Svenningsen, Jan Baumbach, Hans Lassmann, Martin R. Larsen, Zsolt Illes: De- and remyelination-related proteins in the CSF of multiple sclerosis subtypes, rejected by Annals of Neurology and submitted to JAMA Neurology, 2017
Nellie A. Martin, Viktor Molnar, Gabor T. Szilagyi, Maria L. Elkjaer, Arkadiusz Nawrocki, Justyna Okarmus, Agnieszka Wlodarczyk, Eva K. Thygesen, Miklos Palkovits, Ferenc Gallyas Jr, Martin R. Larsen, Hans Lassmann, Eirikur Benedikz, Trevor Owens, Asa F. Svenningsen, Zsolt Illes: MicroRNA-146a deficiency protects against cuprizone-induced demyelination, under review in Journal of Neuroinflammation, 2017
Kiss T, Kovacs K, Komocsi A, Tornyos A, Zalan P, Sumegi B, Gallyas F Jr, Kovacs K: Novel Mechanisms of Sildenafil in Pulmonary Hypertension Involving Cytokines/Chemokines, MAP Kinases and Akt, PLoS One 9(8):e104890, 2014
Deres L, Bartha E, Palfi A, Eros K, Riba A, Lantos J, Kalai T, Hideg K, Sumegi B, Gallyas F, Toth K, Halmosi R.: PARP-inhibitor treatment prevents hypertension induced cardiac remodeling by favorable modulation of heat shock proteins, Akt-1/GSK-3β and several PKC isoforms, PLoS One 9(7):e102148, 2014
Gabor T. Szilagyi, Arkadiusz M. Nawrocki, Janos Schmidt, Laszlo Mark, Zsolt Illes, Ferenc Gallyas Jr.: Proteomic analysis of gene products that regulate de- and remyelination., Proceedings of the 9th Annual Congress of European Proteomics Association -EuPA, 2015
Gabor T. Szilagyi, Arkadiusz M. Nawrocki, Janos Schmidt, Laszlo Mark, Zsolt Illes, Ferenc Gallyas Jr.: Proteomic analysis of gene products that regulate de- and remyelination., MOLECULES OF LIFE FEBS3+Meeting September 16-19, 2015 Portorož, Slovenia, 2015
Solti I, Kvell K, Talaber G, Veto S, Acs P, Gallyas F Jr, Illes Z, Fekete K, Zalan P, Szanto A, Bognar Z.: Thymic Atrophy and Apoptosis of CD4+CD8+ Thymocytes in the Cuprizone Model of Multiple Sclerosis., PLoS One. 10(6):e0129217., 2015
Turi Z, Hocsak E, Racz B, Szabo A, Balogh A, Sumegi B, Gallyas F Jr.: Role of mitochondrial network stabilisation by a human small heat shock protein in tumour malignancy., J Cancer. 6(5):470-6., 2015
Priber J, Fonai F, Jakus PB, Racz B, Chinopoulos C, Tretter L, Gallyas F Jr, Sumegi B, Veres B.: Cyclophilin D disruption attenuates lipopolysaccharide-induced inflammatory response in primary mouse macrophages., Biochem Cell Biol. 93(3):241-50., 2015
Gabor T. Szilagyi, Arkadiusz M. Nawrocki, Janos Schmidt, Agnes Hegyhati-Vegvari, Zsolt Illes, Ferenc Gallyas Jr.: Proteomic analysis of gene products that regulate de- and remyelination, 46. Membrán-Transzport Konferencia, 2016. 05. 17-20., Sümeg, Hungary, 2016
Gabor T. Szilagyi, Arkadiusz M. Nawrocki, Janos Schmidt, Agnes Hegyhati-Vegvari, Zsolt Illes, Ferenc Gallyas Jr.: PROTEOMIC ANALYSIS OF GENE PRODUCTS THAT REGULATE DE- AND REMYELINATION, HDBMB2016, 2016. 06. 1-4, Split, Croatia, 2016
Gabor T. Szilagyi, Arkadiusz M. Nawrocki, Janos Schmidt, Ferenc Gallyas Jr., Zsolt Illes: Regulation of de- and remyelination in the central nervous system, MBKE Vándorgyűlése 2016, 2016. 08. 28-31., Szeged, Hungary, 2016
Krisztian Eros, Klara Magyar, Laszlo Deres, Arpad Skazel, Adam Riba, Zoltan Vamos, Tamas Kalai, Ferenc Gallyas Jr, Balazs Sumegi, Kalman Toth, Robert Halmosi: Chronic PARP-1 inhibition reduces carotid vessel remodeling and oxidative damage of the dorsal hippocampus in spontaneously hypertensive rats, PLoS One 12(3):e0174401, 2017
Hocsak E, Szabo V, Kalman N, Antus C, Cseh A, Sumegi K, Eros K, Hegedus Z, Gallyas F Jr, Sumegi B, Racz B: PARP inhibition protects mitochondria and reduces ROS production via PARP-1-ATF4-MKP-1-MAPK retrograde pathway, Free Radic Biol Med. 108:770-784, 2017
Sumegi K, Fekete K, Antus C, Debreceni B, Hocsak E, Gallyas F Jr, Sumegi B, Szabo A.: BGP-15 Protects against Oxidative Stress- or Lipopolysaccharide-Induced Mitochondrial Destabilization and Reduces Mitochondrial Production of Reactive Oxygen Species., PLoS One. 12(1):e0169372, 2017





 

Projekt eseményei

 
2015-03-10 08:27:56
Résztvevők változása




vissza »