A PPARg magreceptor szerepe izomregenerációban  részletek

súgó  nyomtatás 
vissza »

 

Projekt adatai

 
azonosító
111941
típus K
Vezető kutató Nagy László
magyar cím A PPARg magreceptor szerepe izomregenerációban
Angol cím The role of macrophage PPARg in muscle regeneration
magyar kulcsszavak PPARg, magreceptor, transzkripció, szövetregeneráció
angol kulcsszavak PPARg, transcription, macrophage, tissue regeneration, gene expression
megadott besorolás
Epigenetika és génszabályozás (Orvosi és Biológiai Tudományok)70 %
Általános biokémia és anyagcsere (Orvosi és Biológiai Tudományok)20 %
Ortelius tudományág: Molekuláris biológia
Sejtgenetika (Orvosi és Biológiai Tudományok)10 %
Ortelius tudományág: Molekuláris genetika
zsűri Genetika, Bioinformatika és Rendszerbiológia
Kutatóhely ÁOK Biokémiai és Molekuláris Biológiai Intézet (Debreceni Egyetem)
résztvevők Czimmerer Zsolt
Dezső Balázs
Horváth Attila
Patsalos Andreas
Póliska Szilárd
Széles Lajos
Tzerpos Petros
Varga Tamás
projekt kezdete 2015-01-01
projekt vége 2017-11-30
aktuális összeg (MFt) 33.000
FTE (kutatóév egyenérték) 4.81
állapot lezárult projekt
magyar összefoglaló
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.

A szövetek, szervek regenerációja nélkülözhetetlen ahhoz, hogy sérülés után a szervek visszanyerjék szerkezeti és funkcionális állapotukat. Jelentős populációkat érintenek olyan állapotok, megbetegedések, amelyek során a ha a szervek pontos és tökéletes regenerációja elmarad, akkor az patológiás állapotok kialakulásához vezet (csont és izomsérülések, májcirrózis stb). A pályázat célja a szervregeneráció transzkripciós szabályozó mechanizmusainak feltérképezése.
Ehhez a feladathoz azt a megfigyelést használjuk fel, mely szerint a sérült szövetekbe vándorló makrofágok jelentős hatással vannak a regenerációra. A pályázat során egy olyan kísérleti modellt használunk, amelyben izomsérülés regenerációját, és a makrofágok erre kifejtett hatását követjük nyomon. Korábbi kísérleteink, amit előzetes eredményként mutatunk be, azt mutatják, hogy azon egerekben, amelyekben a makrofágokból hiányzik a PPARg transzkripciós faktor expressziója, az izomsérülések jelentős késéssel regenerálódnak. Ez a megfigyelés két, egymással összefüggő kérdés megválaszolására ad lehetőséget:
1. A PPARg makrofágokban betöltött szerepe hiányosan ismert. Ez a kísérleti modell egyedülálló lehetőséget nyújt arra, hogy a makrofág PPARg funkcióját megismerjük.
2. Azon molekuláris útvonalak azonosítása, amelyeken keresztül a makrofág PPARg befolyásolni tudja egész szervek regenerációját, lehetőséget nyit arra, hogy a szervek regenerációjában eddig még nem ismert szabályozó mechanizmusokat azonosítsunk.

Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.

A kutatási terv két egymással összefüggő kérdésre keresi a választ.
1. Az első kérdés arra keresi a választ, hogy mi a PPARg magreceptor makrofágokban betöltött szerepe. Habár a PPARg kifejeződése a makrofágokban régóta ismert tény, annak funkciója csak hiányosan ismert. A pályázatban használt kísérleti rendszer két olyan tulajdonsággal bír, amelyek együttes jelenléte különösen alkalmassá teszi azt a PPARg makrofágokban betöltött szerepének vizsgálatára. Ezen tulajdonságok a szöveti regeneráció során megjelenő makrofágok magas PPARg szintje, illetve a PPARg genetikai kiütése esetén fellépő könnyen kimutatható fenotípusos elváltozás, a defektív szervregeneráció.
Ezek alapján azt a hipotézist vizsgáljuk meg, hogy a makrofágokban működő PPARg szabályozza a szöveti regenerációt.
2. Ha a makrofágokban kifejeződő PPARg által szabályozott útvonalakat feltérképezzük, ez lehetőséget teremt arra, hogy feltérképezzük milyen molekuláris útvonalakon keresztül segítik elő makrofágok a szervek regenerációját. A pályázatban leírt kísérleti rendszer segítségével olyan mechanizmusok megismerésére nyílik lehetőség, amelyek túlmutatnak a PPARg biológiáján és az izomsérülések regenerációján. Várakozásunk szerint munkánk olyan általánosan érvényes paradigmák felismeréséhez vezethet, amelyek segítségével más szervek és szövetek regenerációjának modulációja elérhetővé válik.

Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!

Életünk során szerveink és szöveteink számtalan alkalommal szenvednek károsodás, melyeket tökéletesen kell regenerálnia a szervezetnek. A modern orvoslásban jelentős beteg populációkat érintenek olyan állapotok amelyek során a szervek regenerációjának időben megfelelően kell lezajlaniuk (csonttörések, izomsérülések). A nagy populációkat érintő, szervregenerációhoz köthető megbetegedések másik csoportja azon állapotokat foglalja magába, amelyek esetében egy egyébként jó regenerációs képességgel rendelkező szerv elveszti regenerációs képességét (pl. májcirrózis). Végül, de nem utolsósorban, egyes szerveink (szív, agy) csak limitált regenerációs képességgel rendelkeznek, ezért ezen szervek sérülése és az azokból kialakuló betegségek jelentős kihívást jelentenek a modern orvostudomány számára.
A regenerációban részt vevő sejttípusok, az azokban aktiválódó molekuláris útvonalak és a regenerációs folyamatok általános logikai szabályozó mechanizmusai kevéssé ismertek. Ezt a legjobban az a váratlan felismerés illusztrálja, hogy a veleszületett immunsejtek egy csoportja, a makrofágok képesek jelentősen elősegíteni a sérülések regenerációját. A pályázatban arra az új kísérleti megfigyelésünkre keressük a választ, hogy mi módon segíti elő a PPARg transzkripciós faktor makrofágokban kifejtett aktivitása az izomsérülések tökéletes regenerációját.
A szervsérülések regenerációjának pontos megértése 3 célhoz vezethet közelebb:
1. A PPARg szerepe a makrofágokban egy régóta kutatott, de kevés konkrét eredményre vezetett kérdés. Az általunk alkalmazott kísérleti rendszerben a regeneratív makrofágokban a PPARg magas szinten fejeződik ki, és kísérleteink alapján fontos szerepet játszik. A PPARg makrofágokban kifejtett szerepének megismerése önmagában is érdekes és publikálhat eredmény.
3. A PPARg farmakológiai aktiválására lehetőség van, és ez felveti a szervsérülések regenerációjának farmakológiai modulációjának lehetőségét.
2. A szervsérülések logikájának, annak szabályozó mechanizmusainak megismerése hosszútávon lehetőséget nyitna arra, hogy újszerű terápiás megközelítéseket fejlesszünk olyan orvosi állapotok kezelésére, amelyek esetén a szervek regenerációját segíteni kell (pl. májcirrózis, szívinfarktus, izomsorvadás).

A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média illetve az adófizetők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI számára.

Az életünk során szerveink számtalan károsodást szenvednek. A hosszú, egészséges élethez nélkülözhetetlen ezen gyakori sérülések kijavítása, regenerációja. Ebben a javítási folyamatban nemcsak a sérült szerv, hanem a szervezet távoli helyeiről odaérkező immunsejtek, makrofágok is részt vesznek.
A pályázat keretén belül olyan mechanizmusokat keresünk, amelyek révén a makrofágok képesek lehetővé tenni illetve gyorsítani sérült szervek regenerációját. Célunk annak feltérképezése, hogyan segítik elő a makrofágok izomsérülésekből való tökéletes felgyógyulást. Amint felismerjük ezen mechanizmusokat, lehetőség nyílik a szervregeneráció terápiás segítésére.
Korábbi kísérleteinkből világossá vált számunkra, hogy egy, a sejtek genomjának kifejeződését szabályozó molekula, az ún. PPARg, olyan még nem azonosított folyamatokban vesz részt makrofágokban, amelyek révén a makrofágok képesek lesznek részt venni az izomsérülések regenerációjában. Célunk azon mechanizmusok megtalálása, amelyek révén a makrofágokban aktív PPARg befolyásolni tudja az izomsérülések regenerációját.
Eredményeink közelebb vihetnek minket a szervregenerációt szabályozó folyamatok teljes megértéséhez, illetve elősegítheti olyan gyógyszeres kezelések kifejlesztését, amelyekkel a sérülések gyógyulását elő lehet segíteni.
angol összefoglaló
Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.

The regeneration process following tissue-, and organ injuries is necessary to restore the functional and structural homeostasis of organs. Diseases and medical conditions in which a timely regeneration is needed (fractures, sport injuries) or a failed regeneration greatly impacts life expectancy (e.g. liver cirrhosis) affects large populations. The goal of the current proposal is to map the transcriptional mechanisms underlying organ regeneration.
To achieve our goal we anchor our study to the unexpected observation that infiltrating macrophages greatly impact tissue regeneration. In our study we utilize a toxin induced muscle injury experimental model, in which the involvement of macrophages is critical. Our previous experiments led us to the realization that in mice, which are deficient for the transcription factor PPARg in their macrophages, regeneration of muscle injury is greatly delayed. This finding allows us to investigate two related questions, such as:
1. The function of PPARg in macrophages is poorly understood. The experimental system utilized in our proposal provides a unique opportunity to reveal the physiological role of PPARg in macrophages.
2. The fact that macrophage PPARg, a transcriptional regulator, critically influences tissue regeneration, allows us to reveal yet unknown regulatory mechanisms of tissue regeneration.

What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.

1. The function of PPARg in macrophages. Although the expression of PPARg in macrophages has long been known, very little exact information is available on its physiological role. This is partly due to the fact that PPARg is expressed at very low levels in in situ macrophages. The experimental system of our research protocol has two features that make it especially suited for investigations in the role of PPARg in macrophages, namely the relatively high expression of PPARg in regenerative macrophages and the observed phenotypic consequence (delay in regeneration) of the genetic deletion of PPARg from macrophages.
Based on our earlier observation we will test our hypothesis that macrophage PPARg is a regulator of muscle regeneration via its transcriptional activities.
2. The effector pathways in tissue regeneration. Very little is known about the regulatory circuits regulating tissue regeneration. The use of the macrophage PPARg deficient animals, in which regeneration is greatly delayed, provide us with a glimpse into the molecular pathways involved in tissue regeneration. The experimental system of our proposal will allow us the mapping of the general regulatory logic of regeneration that might not be unique to PPARg biology or muscle regeneration. We propose that using our experimental system we can delineate some of yet unknown general paradigms of tissue regeneration, which will open up a new avenue towards the modulation of regeneration of other tissues and organs.

What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.

Constant injuries to our body are unavoidable in our life. Our tissues must regenerate perfectly so that bodily functions can be maintained. Today’s medical practice routinely treats conditions in which the timely regeneration of tissues is needed (e.g. fractures and sport injuries). Another group of diseases, which can be characterized by a failure in regeneration of organs (e.g. liver cirrhosis), represent a great medical concern, as these conditions can greatly limit life expectancy. Yet another group of diseases that affect large populations emerge from conditions where non-regenerative organs, such as heart or brain suffer a catastrophic event from which no regeneration is possible. In short, the therapeutic modulation of tissue injury represents an unmet medical need.
The regulatory circuits of tissue regeneration, the relevant cells and the involved molecular pathways are poorly understood. This is best represented by the unexpected and puzzling observation that blood macrophages are critically involved in tissue regeneration. In our research proposal we aim to characterize the critical role of the macrophage PPARg, a ligand activated transcription factor, in muscle regeneration.
The better understanding of tissue regeneration and the involvement of macrophage PPARg therein could lead to major breakthroughs in the following areas:
1. The function of PPARg in macrophages is poorly understood and is a debated issue. In the experimental protocol utilized in our proposal PPARG is highly expressed in regenerative tissue macrophages and has an important role. The discovery of the role of PPARg in macrophages would be an important and publishable finding on its own right.
2. PPARg is a ligand activated transcription factor, for which highly specific agonists and antagonists are available. This raises the possibility of the pharmacological modulation of muscle regeneration.
3. Once the regulatory logic and relevant molecular pathways of tissue regeneration is understood, we could extend the acquired knowledge to other tissue injury settings with a hope of establishing novel therapeutic approaches of currently uncurable conditions (such as muscular dystrophy or liver cirrhosis).

Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NKFI in order to inform decision-makers, media, and the taxpayers.

Our bodies accumulate injuries throughout our lifetime. The successful regeneration of these injuries is indispensable for life. The regeneration process is carried out by not only the injured organ itself, but infiltrating blood derived cells, macrophages critically contribute to the restoration of organ structure and function.
In our proposal we aim to chart those regulatory circuits by which macrophages are able to regulate organ regeneration following tissue injury. We want to characterize how macrophages are involved in the recovery from muscle injuries. We strive to understand the regulatory functions of macrophages in tissue regeneration to make the therapeutic modulation of tissue regeneration possible.
In our earlier observations we discovered that macrophage PPARg, a molecule that regulates the expression of the genome, is necessary to the generation of regenerative macrophages. As it is not known how exactly macrophages affect tissue regeneration, we want to discover the precise role of macrophage PPARg in the generation of regenerative macrophages, and the mechanisms by which macrophages can aid muscle regeneration.
Our result could lead us to a better understanding of tissue regeneration, and could provide us with novel therapies of diseases and conditions in which the modulation of tissue regeneration is needed.





 

Zárójelentés

 
kutatási eredmények (magyarul)
Beállítottunk egy cardiotoxin injekción alapuló vázizomregenerációs modellt, amelyben vizsgálható a makrofágok hozzájárulása az izomszövet újdonképződéséhez. Ebben módszertani fejlesztésben jellemeztük a makrofágok hozzájárulását az vázizomszövet őssejtpooljának (szatellita sejtek) működéséhez. (Patsalos et al. J. Physiology 2017). A létrehozott kísérleti rendszerben feltérképeztük a gyulladásos és regeneratív makrofágok génkifejeződési mintázatát és megállapítottuk, hogy az izom eredetű makrofágok egy egyedi génexpressziós mintázattal bírnak és nem sorolhatók az M1 és M2 kategóriákba. Génkifejeződésük fő „hajtóereje” a sérült szövetben eltöltött idő. (Varga et al J. Immunol . 2016) Megállapítottuk, hogy a makrofágokban lévő PPARg szükséges az izomregeneráció normális, késésmentes végbemeneteléhez. PPARg a regeneráció-specifikus makrofágokban játszik szerepet. Célgénje a TGFb családba tartozó GDF3. A GDF3 kifejeződése PPARg függő. A GDF3 az izomsejtek fúzióját segíti elő. (Varga et al. Immunity 2016).
kutatási eredmények (angolul)
We have set up a model system based on cardiotoxin-based skeletal muscle injury in which we have studied the contribution of macrophages for tissue regeneration. In this method development study we also examined the contribution of macrophages to the function of the satellite cells of skeletal muscle regeneration. (Patsalos et al. J. Physiology 2017) In the same experimental system we have mapped using a transcriptomics approach the gene expression patterns of the invading inflammatory and repair macrophages and determined that the muscle-derived macrophages have a unique gene expression signature, whihc cannot be classified as M1 or M2 and its main driver/determinant is the time elapsed in the injured tissue. (Varga et al J. Immunol . 2016) We have determined that macrophage PPARg is required for muscle regeneration. PPARg is functioning in repair macrophages. Its key target gene is the TGFb family member GDF3. GDF3 promotes muscle cell fusion. (Varga et al. Immunity 2016).
a zárójelentés teljes szövege https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=111941
döntés eredménye
igen





 

Közleményjegyzék

 
Ixchelt Cuaranta Monroy, Mate Kiss, Zoltan Simandi, Laszlo Nagy: Genomewide effects of peroxisome proliferator-activated receptor gamma in macrophages and dendritic cells – revealing complexity through systems biology, European Journal Of Clinical Investigation 45:(9) pp. 964-975., 2015
Ixchelt Cuaranta-Monroy, Zoltan Simandi, Laszlo Nagy: Differentiation of Adipocytes in Monolayer from Mouse Embryonic Stem Cells, METHODS MOL BIOL 1341: 407-415, 2015
Ralph Rühl, Agnieszka Krzyżosiak, Anna Niewiadomska-Cimicka, Natacha Rochel, Lajos Szeles, Belén Vaz, Marta Wietrzych-Schindler, Susana Álvarez, Monika Szklenar, Laszlo Nagy, Angel R de Lera, Wojciech Krężel: 9-cis-13,14-Dihydroretinoic Acid Is an Endogenous Retinoid Acting as RXR Ligand in Mice, PLOS GENET 11: (6), 2015
S Poliska, E Végh, A Váncsa, N Bodnár, S Szamosi, M Csumita, G Kerekes, Z Szabó, G Szűcs, S Szántó, G Zahuczky, P Soltész, L Nagy, Z Szekanecz: A6.15 Genetic signatures may be associated with vascular pathology in rheumatoid arthritis, ANN RHEUM DIS 74: (1) , 2015
Simándi Zoltán, Czipa Erik, Horváth Attila, Kőszeghy Áron, Bordás Csilla, Póliska Szilárd, Juhász István, Imre László, Szabó Gábor, Dezső Balázs, Barta Endre, Sauer Sascha, Károlyi Katalin, Kovács Ilona, Hutóczky Gábor, Bognár László, Klekner Álmos, Szűcs Péter, Bálint Bálint László, Nagy László: PRMT1 and PRMT8 regulate retinoic acid-dependent neuronal differentiation with implications to neuropathology, STEM CELLS 33: (3) 726-741, 2015
Váradi C, Holló Z, Póliska S, Nagy L, Szekanecz Z, Váncsa A, Palatka K, Guttman A: Combination of IgG N-glycomics and corresponding transcriptomics data to identify anti-TNF-α treatment responders in inflammatory diseases, ELECTROPHORESIS 36: (11-12) 1330-1335, 2015
Attila Pap, Ixchelt Cuaranta-Monroy, Matt Peloquin, László Nagy: Is the Mouse a Good Model of Human PPARγ-Related Metabolic Diseases?, INT J MOL SCI 17: (8) , 2016
Czimmerer Z, Varga T, Kiss M, Ovando Vázquez C, Doan-Xuan QM, Rückerl D, Tattikota SG, Yan X, S Nagy Z, Daniel B, Poliska S, Horvath A, Nagy G, Varallyay E, Poy MN, Allen JA, Bacso Z, Abreu-Goodger C, Nagy L: The IL4-STAT6 signaling axis establishes a conserved microRNA signature in human and mouse macrophages regulating cell survival via miR-342-3p, GENOME MED 8: (1) 63, 2016
Dozsa A, Mihaly J, Dezso B, Csizmadia E, Keresztessy T, Marko L, Rühl R, Remenyik E, Nagy L: Decreased peroxisome proliferator-activated receptor y level and signalling in sebaceous glands of patients with acne vulgaris, CLIN EXP DERMATOL 41: (5) 547-551, 2016
Kiss M, Nagy L: Nuclear Receptors in Immune Function, In: Michael J H Ratcliffe (szerk.) (szerk.) Encyclopedia of Immunobiology: Volume 3: Activation of the Immune System. Oxford: Elsevier, 2016. pp. 145-156., 2016
Nagy G, Czipa E, Steiner L, Nagy T, Pongor S, Nagy L, Barta E: Motif oriented high-resolution analysis of ChIP-seq data reveals the topological order of CTCF and cohesin proteins on DNA., BMC GENOMICS 17: (1) , 2016
Simandi Z, Horvath A, Nagy G P, Nagy L: Prediction and Validation of Gene Regulatory Elements Activated During Retinoic Acid Induced Embryonic Stem Cell Differentiation, JOVE-J VIS EXP : , 2016
Simandi Z, Horvath A, Wright L C, Cuaranta-Monroy I, De Luca I, Karolyi K, Sauer S, Deleuze JF, Gudas L J, Cowley S M, Nagy L: Oct4 acts as an integrator of pluripotency and signal-induced differentiation, MOL CELL 63: 647-661, 2016
Tamas Varga, Remi Mounier, Andreas Patsalos, Peter Gogolak, Matthew Peloquin, Attila Horvath, Attila Pap, Bence Daniel, Gergely Nagy, Eva Pintye, Szilard Poliska, Sylvain Cuvellier, Sabrina Ben Larbi, Brian E Sansbury, Matthew Spite, Chester W Brown, Benedicte Chazaud, Laszlo Nagy: Macrophage PPARg , a Lipid Activated Transcription Factor Controls the Growth Factor GDF3 and Skeletal Muscle Regeneration, IMMUNITY 45: 1038-1051, 2016
Tamas Varga, Rémi Mounier, Attila Horváth, Sylvain Cuvellier, Florent Dumont, Szilárd Póliska, Hamida Ardjoune, Gaëtan Juban, László Nagy, Bénédicte Chazaud: Highly dynamic transcriptional signature of distinct macrophage subsets during sterile inflammation, resolution, and tissue repair, J IMMUNOL 196: (11) 4771-4782, 2016
Czimmerer Z, Horvath A, Daniel B, Nagy G, Cuaranta-Monroy I, Kiss M, Kolostyak Z, Poliska S, Steiner L, Giannakis N, Varga T, Nagy L: Dynamic transcriptional control of macrophage miRNA signature via inflammation responsive enhancers revealed using a combination of next generation sequencing-based approaches., BIOCHIM BIOPHYS ACTA x: x, 2017
Czimmerer Z, Nagy ZS, Nagy G, Horvath A, Silye-Cseh T, Kriston A, Jonas D, Sauer S, Steiner L, Daniel B, Deleuze JF, Nagy L: Extensive and functional overlap of the STAT6 and RXR cistromes in the active enhancer repertoire of human CD14+ monocyte derived differentiating macrophages., MOL CELL ENDOCRINOL 63: (4) 647-661, 2017
Kiss M, Czimmerer Z, Nagy G, Bieniasz-Krzywiec P, Ehling M, Pap A, Poliska S, Botof P, Tzerpos P, Horvath A, Kolostyak Z, Daniel B, Szatmari I, Mazzone M, Nagy L: Retinoid X receptor suppresses a metastasis-promoting transcriptional program in myeloid cells via a ligand-insensitive mechanism, P NATL ACAD SCI USA 114: (40) 10725-10730, 2017
Patsalos Andreas, Pap Attila, Varga Tamas, Trencsenyi Gyorgy, Contreras Gerardo Alvarado, Garai Ildiko, Papp Zoltan, Dezso Balazs, Pintye Eva, Nagy Laszlo: In situ macrophage phenotypic transition is affected by altered cellular composition prior to acute sterile muscle injury, J PHYSIOL-LONDON 595: (17) 5815-5842, 2017





 

Projekt eseményei

 
2017-11-06 09:36:06
Résztvevők változása
2017-10-31 13:12:48
Résztvevők változása




vissza »