Az endokannabinoid jelátvitel szerepe a kihívásokra adott válaszok és a traumák hatásaival szembeni ellenállóképesség szabályozásában  részletek

súgó  nyomtatás 
vissza »
 

Projekt adatai

  
azonosító
112787
típus PD
Vezető kutató Aliczki Manó
magyar cím Az endokannabinoid jelátvitel szerepe a kihívásokra adott válaszok és a traumák hatásaival szembeni ellenállóképesség szabályozásában
Angol cím The role of endocannabinoid signaling in the modulation of challenge responding and trauma resilience
magyar kulcsszavak 2-arachidonoil-glicerol, anandamid, endokannabinoid, kondicionált félelem, impulzivitás, patkány, szívfrekvencia, szorongás, trauma
angol kulcsszavak 2-arachidonoylglycerol, anandamide, anxiety, conditioned fear, endocannabinoid, heart rate, impulsivity, rat, trauma
megadott besorolás
Sejtszintű és molekuláris neurobiológia (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma)100 %
Ortelius tudományág: Neurobiológia
zsűri Idegtudományok
Kutatóhely Transzlációs magatartás idegtudomány (HUN-REN Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézet)
projekt kezdete 2014-10-01
projekt vége 2017-09-30
aktuális összeg (MFt) 8.991
FTE (kutatóév egyenérték) 2.40
állapot lezárult projekt
magyar összefoglaló
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
Az endokannabinoid jelátvitel irodalmi adatok alapján fontos szerepet tölt be az emocionális viselkedés szabályozásában, mely alapján felmerült, hogy annak farmakológiai eszközökkel történő manipulálásával kezelhetővé válhatnak emóciókkal összefüggő mentális, elsősorban egyes szorongásos zavarok. Állatkísérletes eredmények szerint azonban az endokannabinoid manipulációk viselkedési hatásai igen ellentmondásosak, ugyanaz a kezelés a kísérleti kontextus egyes jellemzőitől függően eltérő mértékben befolyásolja a szorongást, mely alapján a kezelések terápiás potenciálja megkérdőjelezhető. A közlemúltban végzett vizsgálataink szerint ezek az ellentmondások feltételezhetően azzal magyarázhatóak, hogy az endokannabinoidok nem specifikusan befolyásolnak egyes magatartásformákat, hanem a kihívásokra adott válaszok jellegét modulálják. Eredményeink szerint az endokannabinoid jelátvitel mértékének fokozása aktív válaszadást segít elő egy traumatikus élmény által jelentett kihívásban, mely a későbbiekben tompítja a trauma hosszú távú káros hatásait is. Tervezett vizsgálatunkban ezt a jelenséget szeretnénk részleteiben tanulmányozni. Farmakológiai módszerekkel indirekt módon, specifikusan fokozzuk az anandamid, illetve a 2-arachidonoil-glicerol endokannabinoidok jelátvitelét, majd vizsgáljuk, hogy ez hogyan befolyásolja egy traumatizáló esemény során az akut válaszokat, illetve a trauma hosszú távú magatartási és autonóm hatásaival szembeni ellenállást. Terveink szerint vizsgáljuk továbbá, hogy a hatások mögött álló endokannabinoid jelátviteli mechanizmusok az 1-es típusú kannabinoid receptorhoz, illetve mely agyterületekhez kötötten zajlanak le.

Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Korábbi munkánk során kimutattuk, hogy az indirekt módon fokozott anandamid-jelátvitel aktív válaszadást segít elő traumatikus élmények során, mely a trauma egyes hosszú távú hatásaival szemben ellenállóbbá teszi az egyedet. Tervezett vizsgálatunkban ezt a jelenséget szeretnénk részleteiben tanulmányozni. Megvizsgáljuk a két endokannabinoid, az anandamid, illetve a 2-arachidonoil-glicerol specifikus szerepét a jelenségben, korábbi eredményeink szerint ugyanis mindkét endokannabinoid befolyásolhatja a kihívásokra adott válaszadást, és ez által a traumával szembeni ellenállást. Korábbi vizsgálatok alapján feltételezhető továbbá, hogy a vizsgálandó jelenségben a két endokannabinoid szerepe különböző, ugyanis azok fokozott jelátvitele részben eltérő magatartási és élettani hatásokhoz vezet. Vizsgálataink során a fokozott endokannabinoid jelátvitel a trauma-indukálta hosszú távú hatásokkal szembeni ellenállásra gyakorolt befolyását több különböző jellegű magatartási modellben, illetve autonóm változásokat megfigyelve is karakterizáljuk, így részletes képet kaphatunk a kialakult ellenálló képesség mértékéről és jellegéről. Terveink szerint megvizsgáljuk a magatartási hatások hátterében álló endokannabinoid jelátviteli mechanizmusok fontos részleteit is. Egyrészt tanulmányozzuk, hogy a jelenségeket kialakító jelátviteli folyamatok az 1-es típusú kannabinoid receptoron keresztül zajlanak-e le. Továbbá, a két endokannabinoid jelátvitelét serkentő anyagokat specifikusan egyes agyterületekbe juttatva feltérképezzük, hogy a hatásokat kialakító agyi mechanizmusok mely területekhez köthetően zajlanak le, így a szabályozó folyamatok helyszíneit is megismerhetjük.

Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
Ugyan az előző évtized elején sok remény fűződött az endokannabinoid rendszer farmakológiai manipulációihoz, mint egyes emocionális zavarok potenciális farmakoterápiás célpontjaihoz, sajnos ma már számos kérdés fogalmazódott meg a klinikumban történő felhasználhatóságukkal kapcsolatban. A preklinikai állatkísérletekben tapasztalt számtalan ellentmondó eredmény, a kannabinoidkezelések magatartásra kifejtett hatásainak kísérleti kontextustól való erőteljes függése megkérdőjelezte a kannabinoidok terápiába való bevonását célzó kutatások irányának helyességét. Előzetes vizsgálataink során szakítottunk a korábbi magatartási megközelítésekkel, és az endokannabinoid rendszer egy eddig nem ismert szabályozó szerepét tártuk fel, miszerint az a kihívásokra adott válaszadást befolyásolja, nem egyes specifikus magatartásformákat, állapotokat. A magatartási kannabinoid hatások ilyen megközelítésből történő vizsgálata nem csupán képessé tehet minket korábbi ellentmondások magyarázatára, de akár a szemléletalakító módon új irányba terelve a magatartási kannabinoid kutatást, lehetővé teheti a rendszer magatartási hatásainak pontosabb megismerését is. Mindemellett a vizsgálatunk komoly alkalmazható jelentőséggel is bír. Előzetes eredményeink alapján – miszerint a fokozott endokannabinoid jelátvitel aktív választ alakít ki traumatikus élmény során, mely ellenállóvá tesz a trauma által kiváltott hosszú távú káros hatásokra – feltételezhető, hogy a kannabinoid manipulációk új perspektívát jelenthetnek egyes traumával összefüggő mentális zavarok, elsősorban a poszt-traumatikus stressz zavar terápiájában is, mely gyakori, súlyos tünetekkel járó zavar súlyos terhet ró a társadalomra, és kezelése a mai napig nem kielégítően megoldott.

A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
Egyes szorongásos zavarok igen gyakoriak és komoly terhet rónak a modern társadalomra. Az ilyen zavarok kialakulásának hátterében az agyunkban lévő idegsejtek kommunikációjában bekövetkező zavarok állnak, és bár többé-kevésbé ismertek ezek a folyamatok, azok összetettsége miatt több gyakran előforduló szorongásos zavar – mint pl. a traumák után kialakuló poszt-traumatikus stressz zavar – kezelése a mai napig nem megoldott. A közelmúltban felismerték, hogy az idegsejtek kommunikációját szabályozó ún. endokannabinoid rendszer működésének gyógyszerekkel történő befolyásolásával kedvező hatások érhetők el egyes szorongásos zavarok esetében, mely akár azok kezelésére is alkalmazható módszer lehet. A kezdeti kedvező eredmények után azonban megtorpantak az ilyen jellegű vizsgálatok, ugyanis azok számtalan ellentmondó eredményhez vezettek. Vizsgálatunk célja, hogy az endokannabinoid rendszer befolyásolásának ilyen jellegű hatásait más megközelítésből tanulmányozva meg tudjuk magyarázni ezeket az ellentmondásokat és új terápiás javaslatokat tegyünk. Előzetes eredményeink szerint a rendszer működésének befolyásolása nem közvetlenül hat a szorongásos állapotok kialakulására, hanem az egyén válaszait befolyásolja, ha az kihívással szembesül. Például egy esetleges trauma során a rendszer befolyásolásával megváltoztathatóak az egyén válaszai, aminek hatására nem alakulnak ki egyes, a trauma által előidézett későbbi tünetek. Patkányok felhasználásával tervezzük megismerni ennek a jelenségnek a részletes idegrendszeri szabályozófolyamatait, mely komoly alapkutatási jelentőségén felül, egy potenciális új eljárás kifejlesztéséhez is vezethet a poszt-traumatikus stressz zavar kezelésében.
angol összefoglaló
Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Previous studies showed that endocannabinoid signaling plays an important role in the modulation of emotional behavior, suggesting that its pharmacological manipulations can be involved in the therapy of several mood disorders, especially anxiety disorders. Studies in laboratory animals, however, showed that the same manipulations can lead to different effects on anxiety depending on the experimental context, which raised several questions about the therapeutic potential of cannabinoid treatments. Our recent studies showed that these contrasting effects can be explained with endocannabinoids not exerting specific effects of particular forms of behavior but rather affecting the characteristics of responses when an individual faces challenges. According to our findings, enhanced endocannabinoid signaling promotes active responses during a challenge of a traumatic event, which dampens long-term trauma-induced deleterious effects. In our planned investigations we aim to study this phenomenon in details. Using specific pharmacological tools we indirectly enhance signaling of endocannabinoids anandamide and 2-arachydonoylglycerol then we study the effects of enhanced signaling on acute responses to trauma and resilience against long-term trauma-induced behavioral and autonomic effects. Furthermore, we plan to study the dependence of the effects on cannabinoid type-1 receptor and to describe the brain sites of mechanisms in the background of the effects.

What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
Our previous findings showed that indirectly enhanced anandamide signaling promotes active responses during traumatic events which increase resilience against long-term trauma-induced effects. In our planned investigations we aim to study this phenomenon in details. We aim to study the specific roles of the two endocannabinoids anandamide and 2-arachydonoylglycerol in these effects, as our previous studies suggested that both endocannabinoids affect challenge responding and therefore, resilience against trauma-induced effects. Furthermore, one can assume that the two endocannabinoids are differentially involved in the phenomena, as enhancement of the two endocannabinoids led to different behavioral and physiological effects in earlier reports. In our studies we aim to assess resilience against long-term trauma-induced effects employing several different behavioral models and autonomic measurements to be able to characterize trauma resilience in details. We also aim to clarify important details of the background of behavioral endocannabinoid effects. Firstly, we study the dependence of the signaling mechanisms leading to behavioral effects on type-1 cannabinoid receptors. Furthermore, with implantation of compounds enhancing the signaling of endocannabinoids to specific brain areas we aim to describe the sites of regulating mechanisms.

What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
However, pharmacological manipulations of the endocannabinoid system seemed to represent a potential approach in the therapy of several emotional disorders in the first part of the last decade, several questions have been raised since then about their clinical efficacy. A number of contradictory findings of cannabinoid treatments on behavior in preclinical animal experiments and the marked dependence of effects on experimental conditions questioned the validity of the direction of research aiming the involvement of cannabinoids in psychiatric therapy. In our previous studies we investigated the endocannabinoid system in a new behavioral approach and described one of its yet unknown roles, that endocannabinoid signaling rather modulates challenge responding than specific forms behavior. Investigating behavioral cannabinoid effects from this approach not only allows us to explain previous discrepancies but with shaping the general point of view on the roles of endocannabinoids in the regulation of behavior it can suggest a new direction in studying endocannabinoids, allowing to describe endocannabinoid behavioral effects in a more detailed manner. Furthermore, our studies have applied importance as well. Preliminary data from our group –i.e. enhanced endocannabinoid signaling promotes active responses during a traumatic event, which dampens long-term trauma-induced deleterious effects– might suggest that cannabinoid manipulations can show a new perspective in the therapy of mental disorders related to trauma experience, most importantly in the therapy of post-traumatic stress disorder, a highly debilitating condition meaning a large burden to society and treatment of which is only partially resolved to this day.

Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
There are several anxiety disorders which are frequent and mean a serious burden to the modern society. These disorders develop as a result of malfunctioning communication between neurons in the brain. However, these malfunctioning mechanisms are more or less known, their complexity prevent the sufficient therapy of several frequent anxiety disorders e.g. post-traumatic stress disorder to this day. Recently, pharmacological manipulations of the endocannabinoid system, a system regulating the communication of neurons was revealed to positively affect several symptoms of particular anxiety disorders, which can possibly lead to the development of new therapeutic options. Research in this direction however, stopped as early positive results were followed by a large number of discrepant findings. The aim of our studies is to investigate the effects of endocannabinoid manipulations from a new approach, to be able to explain controversies and suggest new therapeutic options. Our preliminary findings suggest that endocannabinoid manipulations do not directly affect the development of anxious states, they rather alter the responses of an individual when it faces challenges. E.g. manipulations of the system during a traumatic event cause altered responses which prevent the development of several trauma-induced symptoms. With the employment of laboratory rats we aim to describe the regulating mechanisms of this phenomenon, which –besides its serious basic research relevance– can lead to a potential new tool in the therapy of post-traumatic stress disorder.




 

Zárójelentés

  
kutatási eredmények (magyarul)
A poszttraumás stressz szindróma (PTSD) egy relatíve gyakori mentális zavar, mely jelentős terhet ró az abban szenvedőkre és a társadalomra. A kialakulásának hátterében szerepet játszó neurobiológiai folyamatok ismeretének hiánya terápiájának hatékonyságát jelentősen aláássa. Projektünkben laboratóriumi patkánymodellben sikeresen karakterizáltuk a traumákat követő viselkedési változások új és kiemelkedően releváns neurobiológiai aspektusait. Munkánk során elsőként demonstráltuk, hogy a két endokannabinoid (eCB), az anandamid (AEA) és a 2-arachidonoil-glicerol (2-AG) interakciói révén szabályozza a traumatikus események során mutatott félelmi reakciók és a traumás emlékek dinamikájának alakulását. Projektünk fő eredményei szerint i.) a trauma során mutatott félelmet elsődlegesen a 2-AG szabályozza, mely hatást az AEA modulálja; ii.) a trauma emlékének rögzülését a prelimbikus kéreg és ventrális hippokampusz agyterületeken zajló AEA jelátvitel segíti, mely hatást a 2-AG egy 1-es típusú kannabinoid receptoron keresztül zajló folyamaton át szabályoz. A bazolaterális amygdala AEA jelátvitele a trauma emlékének rögzülését gátolja; iii.) a traumás emlékek kioltódását mindkét eCB jelátvitele fokozza. Az eCB-ok a traumához kapcsolódó viselkedési aspektusok szabályozásában betöltött szerepének eddig ismeretlen részleteit tártuk fel, mely hozzájárulhat a PTSD patomechanizmusának megértéséhez, és a jövőben potenciálisan új kezelési stratégiák fejlesztését is segítheti.
kutatási eredmények (angolul)
Posttraumatic stress disorder (PTSD) is a relatively prevalent mental disorder that represents a large burden to the individual and the society as well. The lack of understanding the neurobiological mechanisms contributing to the development of PTSD hampers its therapy. In our current project, we have successfully characterized novel and highly relevant neurobiological aspects of the behavioral outcome of trauma exposure employing a laboratory rat model. Our work was the first to demonstrate that the two endocannabinoids (eCB), anandamide (AEA) and 2-arachidonoylglycerol (2-AG) functionally interact in the regulation of acute fear responses during a traumatic event and the dynamics of traumatic memories. The main findings of our project showed that i.) acute fear responses during traumatic events are predominantly regulated by 2-AG signaling under AEA control; ii.) traumatic memory formation is promoted by AEA signaling in the prelimbic cortex and ventral hippocampus, where 2-AG tuned these effects via cannabinoid receptor type-1 activation, while AEA signaling in the basolateral amygdala blocks traumatic memory formation; iii.) extinction of traumatic memories are facilitated by both eCBs. Revealing novel details of eCB involvement in the behavioral aspects of trauma exposure contributes to our knowledge on the pathomechanism of trauma-induced mental disorders, most importantly PTSD and may lead to the identification of effective treatment strategies.
a zárójelentés teljes szövege https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=112787
döntés eredménye
igen





 

Közleményjegyzék

  
Aliczki M, Barna I, Till I, Baranyi M, Sperlagh B, Goldberg SR, Haller J: The effects anandamide signaling in the prelimbic cortex and basolateral amygdala on coping with environmental stimuli in rats., Psychopharmacology (Berl). 2016 May;233(10):1889-99., 2016
Balogh Z, Szente L, Biro L, Varga ZK, Haller J, Aliczki M.: Endocannabinoid interactions in the regulation of acute responses to trauma and formation of traumatic memories., IN PREPARATION, 2017
Balogh Z, Szente L, Varga ZK, Biro L, Haller J, Aliczki M.: Endocannabinoid interactions in the regulation of behavioral responses to trauma., IACM 9th Conference on Cannabinoids in Medicine, Cologne, Germany, September 29-30, 2017., 2017
Aliczki M, Balogh Z, Szente L, Biró L, Varga ZK, Haller J.: Interactions of endocannabinoids anandamide and 2-arachidonoylglycerol in the regulation of behavioral responses to traumatic events., The 27th ICRS Symposium on the Cannabinoids. Montreal, Canada, June 25, 2017, 2017
Balogh Z, Szente L, Varga ZK, Biró L, Haller J, Aliczki M.: Differential involvement of endocannabinoids anandamide and 2-arachidonoylglycerol in the regulation of behavioral responses to trauma., FENS Regional Meeting, Pécs, Hungary, September 20-23, 2017, 2017
Aliczki M, Balogh Z, Szente L, Varga ZK, Biro L, Haller J.: Interactions of endocannabinoids anandamide and 2-arachidonoylglycerol in the regulation of behavioral responses to traumatic events., 40th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society, Makuhari, Japan, July 20-23, 2017, 2017
Szente L, Balogh Z, Varga ZK, Biro L, Haller J, Aliczki M.: Endocannabinoid interactions in the regulation of behavioral responses to traumatic events., COINS International Conference of Life Sciences, Vilnius, Litvania, 28 February-02 March, 2017, 2017
Balogh Z, Szente L, Varga ZK, Biro L, Haller J, Aliczki M.: Differential involvement of endocannabinoids anandamide and 2-arachidonoylglycerol in the acquisition and extinction of learned fear., 29th ECNP Congress, Vienna, Austria, September 17-20, 2016, 2016
Balogh Z, Szente L, Varga ZK, Biro L, Haller J, Aliczki M.: Differential involvement of endocannabinoids anandamide and 2-arachidonoylglycerol in the acquisition and extinction of learned fear., 26th Annual Symposium of the ICRS, Bukovina Tatrzanska, Poland, June 26 -July 01, 2016, 2016
Balogh Z, Szente L, Varga ZK, Haller J, Aliczki M.: Differential involvement of endocannabinoids anandamide and 2-arachidonoylglycerol in regulating behavioral responses to traumatic experiences., IBRO Workshop, Budapest, Hungary, January 20-21, 2016, 2016
Szente L, Balogh Z, Varga ZK, Biró L, Haller J, Aliczki M.: Endocannabinoid regulation of responses to traumatic experiences – the differential role of anandamide and 2-arachidonoylglycerol., Conference of the Hungarian Etology Society, Dobogoko, Hungary November 27-29, 2015, 2015
Aliczki M, Barna I, Till I, Baranyi M, Sperlagh B, Haller J.: The involvement of the medial prefrontal cortex and basolateral amygdala in the regulation of coping with stressors., 28th ECNP Congress, Amsterdam, Nederland, August 29- September 01, 2015, 2015
Aliczki M, Barna I, Till I, Baranyi M, Sperlagh B, Haller J.: The involvement of the medial prefrontal cortex and basolateral amygdala in the endocannabinoid control of coping with stressors., MNS Meeting, Santa Margherita di Pula, Sardinia, Italy, June 12-15, 2015, 2015
Aliczki Manó; Barna István; Till Ibolya; Baranyi Mária; Sperlagh Beáta; Goldberg, Steven R; Haller József: The effects anandamide signaling in the prelimbic cortex and basolateral amygdala on coping with environmental stimuli in rats, Psychopharmacology (Berl). 2016 May; 233 (10): 1889-99., 2016




 

Projekt eseményei

  
2018-01-29 11:59:33
Kutatóhely váltás
A kutatás helye megváltozott. Korábbi kutatóhely: Magatartásélettan és Stressz Kutatócsoport (MTA Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézet), Új kutatóhely: Transzlációs magatartás idegtudomány (MTA Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézet).



vissza »