A PXE és hasonló meszesedési betegségek kutatási modelljei  részletek

súgó  nyomtatás 
vissza »

 

Projekt adatai

 
azonosító
114136
típus NN
Vezető kutató Váradi András
magyar cím A PXE és hasonló meszesedési betegségek kutatási modelljei
Angol cím Model systems in PXE and in related calcification disorders
magyar kulcsszavak érelmeszesedés, in vivo állatmodellek, fehérje feltekeredés, kémiai chaperonok
angol kulcsszavak arterial calcification, in vivo animal models, protein folding, chamical chaperons
megadott besorolás
Molekuláris Biológia (Orvosi és Biológiai Tudományok)75 %
Ortelius tudományág: Molekuláris markerek és azonosításuk
Kardiovaszkuláris rendszer (Orvosi és Biológiai Tudományok)25 %
zsűri Élettan, Kórélettan, Gyógyszertan és Endokrinológia
Kutatóhely Enzimológiai Intézet (MTA Természettudományi Kutatóközpont)
résztvevők Arányi Tamás
Gulácsiné Bencsura Petra
Huszár Krisztina
Pomozi Viola
Póti Ádám
Szeri Flóra
Tőkési Natália
Vető Borbála
projekt kezdete 2015-04-01
projekt vége 2018-03-31
aktuális összeg (MFt) 32.692
FTE (kutatóév egyenérték) 9.93
állapot aktív projekt





 

Zárójelentés

 
kutatási eredmények (magyarul)
A PXE vizsgálatára, azaz a kalcifikáció mértékének csökkentése érdekében kétféle preklinikai modellt állítottunk be és jutottunk eredményre: I. Kimutattuk, hogy a 4-PBA kémiai chaperon molekula segíti a mutáns ABCC6 fehérjék érését és plazmamembránba való kijutását. A PXE humanizált egér modelljében azt vizsgáltuk, hogy a 4-PBA kezelés képes-e helyreállítani bizonyos betegséget okozó ABCC6 mutánsok kalcifikációt gátló hatását. A 4-PBA kezelés helyreállította a mutáns ABCC6 fehérjék fiziológiás funkcióját, amely a kalcifikáció gátlásában nyilvánult meg. Eredményeink alapján a 4-PBA ígéretes allél-specifikus terápiás lehetőség az ABCC6-hoz kötődő kalcifikációs rendellenességek kezelésére. II. Általánosan elfogadott tény volt, hogy a szájon át adott PPi felszívódása nulla. Ezzel a feltételezéssel ellentétben mi emelkedett PPi szintet mértünk azoknak az egyedeknek a keringésében, akik előzőleg pirofoszfátot fogyasztottak. A PXE és a GACI egér modelljében a bőrt, veséket és artériákat érintő ektópiás kalcifikációt az ivóvízhez adott PPi lecsökkentette. Eredményeink azt mutatják, hogy a szájon át adott PPi felszívódik emberekben, és képes a PXE és GACI egér modelljeiben megakadályozni a lágy szöveti kalcifikációt. Mivel a PPi az FDA által már jóváhagyott és biztonságosnak ítélt szer, ez egy nagyon ígéretes, hatékony és olcsó kezelési lehetőség a jelenleg gyógyíthatatlan PXE és GACI genetikai betegségekre, valamint egyéb, lágy szöveti kalcifikációval járó rendellenességekre.
kutatási eredmények (angolul)
We have established two preclinical models for intervening of PXE, i.e. progression of calcification. I. We have shown that the chemical chaperone 4-phenylbutyrate (4-PBA) promotes the maturation of ABCC6 mutants to the plasma membrane. In a humanized mouse model of PXE, we investigated whether 4-PBA treatments could rescue the calcification inhibition potential of selected disease-causing ABCC6 mutants. 4-PBA administrations restored the physiological function of ABCC6 mutants resulting in calcification inhibition. This study identifies 4-PBA treatments as a promising strategy for allele-specific therapy of ABCC6-associated calcification disorders. II. It was always assumed that the bioavailability of orally administered PPi is zero. In contrast to this assumption we detected increased PPi concentrations in the circulation of humans that ingesting pyrophosphate. In mouse models of PXE and GACI, PPi provided via the drinking water attenuated the ectopic calcification phenotype (skin, kidney and arteries). Our work shows that orally administered PPi is readily absorbed in human and inhibits connective tissue calcification in mouse models of PXE and GACI. PPi, which is recognized as safe by FDA, therefore not only has great potential as an effective and low cost treatment for these currently intractable genetic disorders, but also in other conditions involving connective tissue calcification.
a zárójelentés teljes szövege https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=114136
döntés eredménye
igen





 

Közleményjegyzék

 
Rashdan NA, Rutsch F, Kempf H, Váradi A, Lefthériotis G, MacRae VE.: New perspectives on rare connective tissue calcifying diseases., Curr Opin Pharmacol. 28:14-23. doi: 10.1016, 2016
Li Q, Arányi T, Váradi A, Terry SF, Uitto J.: Research Progress in Pseudoxanthoma Elasticum and Related Ectopic Mineralization Disorders., J Invest Dermatol;136(3):550-6. doi: 10.1016/j, 2016
Pomozi V, Brampton C, Szeri F, Dedinszki D, Kozák E, van de Wetering K, Hopkins H, Martin L, Váradi A, Le Saux O.: Functional Rescue of ABCC6 Deficiency by 4-Phenylbutyrate Therapy Reduces Dystrophic Calcification in Abcc6-/- Mice., J Invest Dermatol.137(3):595-602, 2017
Dedinszki D, Szeri F, Kozák E, Pomozi V, Tőkési N, Mezei TR, Merczel K, Letavernier E, Tang E, Le Saux O, Arányi T, van de Wetering K, Váradi A.: Oral administration of pyrophosphate inhibits connective tissue calcification., EMBO Mol Med. 9(11):1463-1470., 2017
Váradi A, Fülöp K, Arányi T, Szeri F: Tissue-nonspecific alkaline phosphatase: a promising target for pseudoxanthoma elasticum therapy, Ann Transl Med. 5(24):489., 2017
Uitto J, Li Q, van de Wetering K, Váradi A, Terry SF.: Insights into Pathomechanisms and Treatment Development in Heritable Ectopic Mineralization Disorders, J Invest Dermatol, 2016
Váradi A.: It is all about calcification, Cell Cycle. 13(24):3793., 2016





 

Projekt eseményei

 
2018-07-23 09:44:56
Résztvevők változása
2016-09-05 14:04:48
Résztvevők változása




vissza »