Az átprogramozott anyagcsere folyamatok és a mitokondriumok szerepe a plazmacitoid dendritikus sejtek antivirális funkcióiban  részletek

súgó  nyomtatás 
vissza »

 

Projekt adatai

 
azonosító
115776
típus PD
Vezető kutató Pázmándi Kitti Linda
magyar cím Az átprogramozott anyagcsere folyamatok és a mitokondriumok szerepe a plazmacitoid dendritikus sejtek antivirális funkcióiban
Angol cím The role of metabolic reprogramming and mitochondria in the antiviral functions of plasmacytoid dendritic cells
magyar kulcsszavak plazmacitoid dendritikus sejtek, antivirális immunválasz, anyagcsere, mitokondrium, reaktív oxigéngyök, RIG-I/MAVS szignál útvonalak
angol kulcsszavak plasmacytoid dendritic cells, antiviral immune response, metabolic reprogramming, mitochondria, reactive oxygen species, RIG-I/MAVS signaling
megadott besorolás
Immunológia (Orvosi és Biológiai Tudományok)60 %
Ortelius tudományág: Immunológia
Immunológiai betegségek biológiai alapjai (pl. autoimmunitás) (Orvosi és Biológiai Tudományok)20 %
Sejtdifferenciálódás, sejtélettan, sejtdinamika (Orvosi és Biológiai Tudományok)20 %
zsűri Immun-, Tumor- és Mikrobiológia
Kutatóhely ÁOK Immunológiai Intézet (Debreceni Egyetem)
projekt kezdete 2015-09-01
projekt vége 2018-08-31
aktuális összeg (MFt) 9.000
FTE (kutatóév egyenérték) 2.40
állapot lezárult projekt
magyar összefoglaló
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.

A plazmacitoid dendritikus sejtek (pDS) kulcsfontosságú szerepet töltenek be mind a természetes és mind az adaptív antimikrobiális immunválaszok szabályozásában. Az antimikrobiális immunválaszban betöltött jelentős szerepük ellenére az aktivált pDS-ekben lezajló metabolitikus változásokat, úgymint az aerob glikolízis fokozódását, ezekben a sejtekben még nem tanulmányozták, szemben más mieloid vagy limfoid eredetű immunsejtekkel. A közelmúltban munkacsoportunk igazolta, hogy a mitokondriális antivirális szignál (MAVS) fehérjén keresztül zajló, a retinsav- indukálható gén I (RIG-I) által közvetített jelátviteli kaszkád funkcióképes a pDS-ekben. A MAVS adapter protein a külső mitokondriális membránban lokalizálódva kiemelkedő fontosságú szerepet játszik az I-es típusú interferonok által közvetített antivirális válaszokban, valamint a sejtek anyagcsere folyamatainak irányításában egyaránt. Feltételezésünk szerint, a sejtek alapvető metabolikus útvonalainak és a mitokondriumok reaktív oxigéngyök (ROS) termelésének modulálásával szabályozni lehet a pDS-ek antivirális, illetve egyéb gyulladásos válaszait egyaránt. Így tervezett munkánk célja, hogy a klasszikus, valamint modern biokémiai módszerek ötvözésével megvizsgáljuk, hogy a mitokondriumok által termelt ROS-oknak milyen szerepe lehet a pDS-ek aktivációjában, illetve a pDS-ek aktivációs állapotát milyen anyagcsere változások jellemzik. Eredményeink a pDS kutatásban eddig feltáratlan területeket nyitnának meg és hozzájárulnának a mikrobiális fertőzések ellen bevethető új, hatékonyabb terápiás készítmények kifejlesztéséhez.

Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.

Legújabb kutatási eredményünkre alapozva, miszerint a RIG-I / MAVS jelátviteli útvonal funkcióképes a pDS-ekben, feltételezzük, hogy a sejtek mitokondriális ROS termelésének szabályozásával befolyásolni lehet a pDS-ek antivirális, illetve egyéb gyulladásos válaszát egyaránt. Feltételezzük továbbá, hogy hasonlóan más sejttípusokhoz, a pDS-ek anyagcsere folyamatainak átprogramozása elengedhetetlen feltétele a pDS-ek aktiválásának, illetve jelentős hatást gyakorolhat a pDS-ek I-es típusú interferon termelésére és a naív T sejtek felé történő antigén prezentáló képességükre. A tervezett kísérletek eredményei megmutathatják, hogy az anyagcsere folyamatok célzott megváltoztatásával képesek lehetünk-e a pDS-ek alapvető immunszabályozó funkcióit befolyásolni. Ha igen, akkor ezen új mechanizmus felhasználásával, újszerű és célzott farmakológiai kezelések kifejlesztése válhat lehetővé.

Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!

A plazmacitoid dendritikus sejtek egy nagyon ritka, de nélkülözhetetlen képviselői a vírusellenes immunitásnak. A pDS-ek funkcióinak lehetséges szabályozását a sejtek anyagcsere folyamatainak átprogramozásával eddig még nem tanulmányozták, így az ez irányú kísérletek egy új kutatási területet nyitnának meg. Tervezett munkánk során választ szeretnénk kapni arra, hogy a pDS-ek metabolikus aktivitása, illetve a sejtek mitokondriumainak redox állapota milyen hatással lehet a pDS-ek által irányított antivirális immunválaszokra. Kutatási eredményeink új információkkal szolgálnának a mitokondriális ROS-oknak a pDS-ek antivirális válaszára kifejtett lehetséges immunmoduláló hatásairól. Kísérletes munkáink sikeres megvalósítása révén elsőként jellemezhetnénk a különböző aktivációs szignálok által kiváltott anyagcsere változásokat a pDS-ekben, mellyel új, potenciális farmakológiai célpontokat azonosíthatnánk. Továbbá eredményeink rávilágítanának arra is, hogy a megváltozott anyagcsere folyamatoknak milyen szerepe lehet a sejtek RIG-I / MAVS jelátviteli út által közvetített antivirális immunválaszában. Kísérletes eredményeink valószínűleg hozzájárulnának koncepcionálisan új vírus ellenes szerek és kezelések kifejlesztéséhez vagy a jelenlegi antivirális terápiák tökéletesítéséhez, hatékonyságuk növeléséhez.

A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média illetve az adófizetők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI számára.

Az immunrendszer sokféle sejttípusa, így a dendritikus sejtek (DS) is, védelmet biztosítanak a patogénekkel szemben. A DS-ek egyik fő alcsoportja, a szolubilis antivirális faktorok termelésére szakosodott plazmacitoid DS-ek (pDS) erős antivirális aktivitással bírnak. Egyedülálló vírusellenes hatásuk antigén prezentáló képességgel társul, így kiemelkedő szerepük van mind a természetes, mind az adaptív immunválaszokban. Az utóbbi években igazolták a pDS-ek szerepét különböző humán kórképek patogenezisében. Klinikai vizsgálatok egyértelműen alátámasztják a pDS-ek gyulladást segítő funkcióját autoimmun betegségekben, különösen szisztémás lupus erythematosusban és psoriasisban. Ezen megfigyelések olyan terápiás megoldásokat szorgalmaznak, melyekkel a pDS-ek szabályozása révén megelőzhetők vagy kezelhetők lennének ezen kórképek. Ugyanakkor a pDS-ek alapvető szerepet játszanak az akut (herpes simplex vírus vagy influenzavírus), valamint a krónikus vírusos fertőzések (hepatitis-C vírus vagy HIV vírus) legyőzésében egyaránt. Napjainkban számos vírus elleni vakcina és terápia áll rendelkezésre, hatékonyságuk ugyanakkor korlátozott. Ezen vakcinák hatékonyabbá tételéhez elengedhetetlen felszámolni azon korlátozó tényezőket, melyek az egyéni immunválaszok különbözőségéből fakadnak, így ezen folyamatok szabályozásának átfogó megismerése kiemelkedő fontosságú. Munkánk során arra keressük a választ, hogy a pDS-ek anyagcseréjének állapota és változásai milyen hatással lehetnek a pDS-ek antivirális válaszára. A pDS-ek vírusellenes aktivitásának szabályozása a sejtanyagcsere átprogramozásával új lehetőségeket nyitna a jelenleg rendelkezésre álló antivirális terápiák hatékonyabbá tételére.
angol összefoglaló
Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.

Plasmacytoid dendritic cells (pDCs) are key regulators of both innate and adaptive antimicrobial immune responses. Despite their importance in antimicrobial immunity the metabolic shift towards aerobic glycolysis reported to occur both in activated myeloid and lymphoid immunocytes has not been addressed in pDCs. Recently, we have described that the retinoic acid inducible gene I (RIG-I) mediated signaling cascade, which utilizes the mitochondrial antiviral signaling (MAVS) adapter protein, is functional in these cells. MAVS is localized to the outer mitochondrial membrane and plays a pivotal role in the induction of antiviral responses mediated mainly by type I interferons as well as in the coordination of metabolic functions. We hypothesize that modulation of basic metabolic pathways and/or mitochondrial reactive oxygen species (ROS) production can be used as a tool for regulation of antiviral and inflammatory responses by pDCs. Thus, by using a combination of classical biochemical methods and state-of-the-art technologies we propose to investigate the role of mitochondrial ROS generation in pDC activation and analyze metabolic changes associated with pDC activation. Results of the proposed research should open yet unexplored areas of pDC research, and contribute to development of novel compounds for the treatment of microbial infections.

What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.

Based on our novel finding that RIG-I/MAVS pathway is functional in pDCs, we hypothesize that modulation of mitochondrial ROS production can be used as a tool for regulation of antiviral and inflammatory responses by pDCs. We also hypothesize that similarly to other cell types, metabolic reprogramming of pDCs is essential for licensing pDCs’ activation processes and may have a major impact on their ability to produce type I interferons and present antigens to naive T cells. The results of the proposed experiments will reveal that whether the modulation of metabolic activity in pDCs profoundly influences their immunoregulatory functions. If so, this new mechanism may represent a novel target for pharmacological intervention.

What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.

Plasmacytoid dendritic cells represent a very rare but essential cell population in the antiviral immunity. The avenue of modulation of pDCs’ functions by metabolic reprogramming has not been explored, and is likely to open up a new field of research. So here we propose experiments that should clarify how pDC-controlled antiviral responses are affected by the metabolic state of the cells and the redox state of their mitochondria. The basic research outlined in this proposal could provide novel data about the possible modulatory effects of mitochondrial ROS on antiviral responses of pDCs. Upon successful completion of this work we could characterize at the first time the metabolic changes in pDCs induced by various activation signals and thus could identify potential pharmacological targets. Our result will also reveal the involvement of metabolic reprogramming of the cells in the RIG-I/MAVS signaling pathway-mediated antiviral immune responses. These findings are likely to contribute to the development of conceptually new antiviral drugs/treatments or our work should find out novel targets for the improvement of current antiviral therapies.

Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NKFI in order to inform decision-makers, media, and the taxpayers.

The immune system consists of a wide variety of cell types including dendritic cells (DC) to protect the body against pathogens. One of the main DC subsets is the plasmacytoid DCs (pDCs) specialized in rapid and robust secretion of soluble antiviral agents in response to viruses initiating strong antiviral immunity. In combination with their antigen-presenting capacity, this powerful functionality enables pDCs to orchestrate both innate and adaptive immune responses. In recent years there has been growing body of evidence for a role of pDCs in the pathogenesis of a variety of human diseases. Clinical studies strongly support a pro-inflammatory function of pDCs in autoimmune diseases, particularly in systemic lupus erythematosus and psoriasis. These findings prompt the development of therapeutic strategies to modulate the pDCs’ activity to prevent or treat autoimmunity. On the other hand the functional activity of pDCs has an essential role in acute (herpes simplex virus or influenza virus) as well as in chronic viral infections (hepatitis C virus or human immunodeficiency virus). Nowadays many vaccines and antiviral therapies are available with limited efficacy. For the development of improved vaccines that overcome the limitations of immune variables among individuals, it is crucial to better understand the regulation of these processes. In this proposed work we try to clarify how pDC-controlled antiviral responses are affected by the metabolic state or metabolic changes of the cells. The modulation of pDCs’ antiviral activity by metabolic reprogramming may provide novel tools for improvement of currently available antiviral therapies.





 

Zárójelentés

 
kutatási eredmények (magyarul)
A pályázat megvalósítása során olyan új szabályozó mechanizmusokat tártunk fel, melyek befolyásolják a vírusellenes immunválaszok egyik legfőbb sejtjeinek, a plazmacitoid dendritikus sejteknek (pDS) az antivirális aktivitását. Kimutattuk, hogy a mitokondriumoknak igen jelentős szerepe van az antivirális immunválaszokban, ugyanis a stressz vagy metabolikus változások következtében fokozottan termelődő mitokondriális eredetű reaktív oxigén gyökök (mtROS) különbözőképpen szabályozzák a pDS-ek TLR, illetve RIG-I által mediált antivirális válaszait. Új kölcsönhatásokat írtunk le az mtROS-ok termelődését is reguláló, mitokondriális támadáspontú NLR-ek és a RIG-I által közvetített jelátviteli útvonalak között pDS-ekben és monocita-eredetű DS-ekben, mely mechanizmusok a mitokondrium-asszociált antivirális válaszok fontos negatív szabályozói lehetnek humán DS-ekben. Elsőként mutattuk ki, hogy a pDS-ek egyedülálló metabolikus aktivitással rendelkeznek, ugyanis míg a korai endoszómális TLR-ek által indukált antivirális válaszok glikolízis függőek, addig a késői RIG-I-mediált antivirális aktivitás inkább oxidatív foszforiláció által támogatott és a glikolízis gátlása mellett is működik. Eredményeink rávilágítottak arra is, hogy ellentétben a pDS-ekkel a monocita-eredetű DS-ek RIG-I-en keresztüli aktivációjához glikolítikus tranzíció szükséges. Továbbá adataink arra utalnak, hogy a humán DS-ek T sejteket aktiváló kapacitása is anyagcsere változások által szabályozott.
kutatási eredmények (angolul)
During completion of this project, we revealed novel mechanisms which can influence the antiviral activity of plasmacytoid dendritic cells (pDC), the key regulators of antiviral immune responses. We demonstrated that mitochondria play essential roles in antiviral immunity. Thus the elevated production of mitochondrial reactive oxygen species (mtROS) induced by stress or metabolic changes regulate the TLR-and RIG-I-mediated antiviral responses in pDCs differently. We described novel interactions between the regulators of mtROS production, the mitochondria-targeted NLR- and RIG-I-induced signaling pathways in pDC and in monocyte-derived DCs. These interactions represent a novel negative regulatory mechanisms of human DCs. Our findings revealed for the first time, that pDCs display a unique metabolic profile. While the early endosomal TLR-driven antiviral responses of pDCs require glycolytic reprogramming, the RIG-I-mediated antiviral activity is supported by oxidative phosphorylation and functions even when glycolysis is blocked. Our results also highlighted that in contrast to pDCs the RIG-I-induced activation of monocyte-derived DCs depends on glycolytic transition. Furthermore, our data imply that cellular metabolism controls the T cell priming function of human DCs as well.
a zárójelentés teljes szövege https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=115776
döntés eredménye
igen





 

Közleményjegyzék

 
Agod Z, Fekete T, Budai MM, Varga A, Szabo A, Moon H, Boldogh I, Biro T, Lanyi A, Bacsi A, Pazmandi K: Regulation of type I interferon responses by mitochondria-derived reactive oxygen species in plasmacytoid dendritic cells., REDOX BIOL 13: 633-645, 2017
Fekete T, Bencze D, Szabo A, Csoma E, Biro T, Bacsi A, Pazmandi K.: Regulatory NLRs control the RLR-mediated type I interferon and inflammatory responses in human dendritic cells., Frontiers in Immunology 9:2314, 2018
Hyelim Moon: Effects of mitochondria-derived reactive oxygen species on the RIG-I-mediated anti-viral response of plasmacytoid dendritic cells, Debreceni Egyetem elektronikus Archívum, TDK pályamunka, nem nyilvános, 2017
Agod Z, Fekete T, Budai MM, Varga A, Szabo A, Moon H, Boldogh I, Biro T, Lanyi A, Bacsi A, Pazmandi K: Regulation of type I interferon responses by mitochondria-derived reactive oxygen species in plasmacytoid dendritic cells., REDOX BIOL 13: 633-645, 2017
Guti Eliza: A mitokondriális eredetű reakítv oxigéngyökök hatása a humán plazmacitoid dendritikus sejtek antivirális válaszaira, Debreceni Egyetem elektronikus Archívum, hallgatói diplomadolgozatok, 2017
Eliza Guti, Zsófia Agod, Hyelim Moon, Árpád Lányi, Tamás Bíró, Attila Bácsi and Kitti Pázmándi: Effects of mitochondria-derived reactive oxygen species on the TLR-mediated activation of plasmacytoid dendritic cells, 9 th Molecular, Cell and Immune Biology Winter Symposium, 09. 01. 2016, Debrecen, 2016
Hyelim Moon, Attila Bácsi, Kitti Pázmándi: Effects of mitochondria-derived reactive oxygen species on the RIG-I-mediated anti-viral response of plasmacytoid dendritic cells, Student Council Conference, Session: Experimental immunology, microbiology, 24-26. 02. 2016. , Debrecen, 2016
Pázmándi Kitti Linda, Agod Zsófia, Budai Marietta, Hyelim Moon, Lányi Árpád, Bíró Tamás, Bácsi Attila: Mitokondriális eredetű reaktív oxigén gyökök hatása a humán plazmacitoid dendritikus sejtek antivirális válaszára, 46. Membrán-Transzport Konferencia, 2016. május 17-20., Sümeg, Magyarország, 2016
Marietta M. Budai, Zsófia Agod, Árpád Lányi, Tamás Bíró, Attila Bácsi, Kitti Pázmándi: Different modulatory effects of mitochondria-derived reactive oxygen species on TLR- and RIG-I-mediated antiviral responses of plasmacytoid dendritic cells, EMBO | EMBL Symposium: Innate Immunity in Host-Pathogen Interactions, 26-29. 06. 2016, Heidelberg, Germany, 2016
Tünde Fekete, Máté I. Sütő, Dóra Bencze, Anett Mázló, Attila Szabo, Tamas Biro, Attila Bacsi, Kitti Pázmándi: Human plasmacytoid and monocyte-derived dendritic cells display distinct metabolic profile upon RIG-I activation, Frontiers in Immunology: Under revision (Manuscript ID: 414492), submitted on 17th of July, 2018




vissza »