A TIMAP-PP1 komplex szabályozó szerepe a PKC és endotelin útvonal csomópontjában  részletek

súgó  nyomtatás 
vissza »

 

Projekt adatai

 
azonosító
116262
típus PD
Vezető kutató Boratkó Anita
magyar cím A TIMAP-PP1 komplex szabályozó szerepe a PKC és endotelin útvonal csomópontjában
Angol cím Regulatory role of TIMAP-PP1 complex at the crossroad of PKC and endothelin signaling
magyar kulcsszavak endotélium, jelátvitel, defoszforiláció, endotelin-1
angol kulcsszavak endothelium, cell signaling, dephosphorylation, endothelin-1
megadott besorolás
Jelátvitel (Orvosi és Biológiai Tudományok)100 %
zsűri Élettan, Kórélettan, Gyógyszertan és Endokrinológia
Kutatóhely ÁOK Orvosi Vegytani Intézet (Debreceni Egyetem)
projekt kezdete 2016-01-01
projekt vége 2018-12-31
aktuális összeg (MFt) 9.000
FTE (kutatóév egyenérték) 2.50
állapot aktív projekt





 

Zárójelentés

 
kutatási eredmények (magyarul)
A protein foszfatáz 1 (PP1) regulátor alegysége, a TIMAP fehérje szerepét vizsgáltuk az endotél sejtek jelátviteli folyamataiban. Kimutattuk, hogy a TIMAP-PP1 szerepet játszik az endotél sejtek endothelin-1 (ET-1) szekréciójában. A TIMAP depletált sejtekben megnőtt az ET-1 termelése, melynek molekuláris hátterében az endothelin konvertáló enzim 1 (ECE-1) foszforilációs szabályozása áll. A PKC által foszforilált ECE-1 a sejtek membránjába transzlokálódik, ahol az ET-1 termelésének utolsó, érési lépését katalizálja. Az ECE-1-et a TIMAP-PP1 defoszforilálja és ezzel inaktiválja. Azonosítottunk egy új, eddig nem vizsgált foszforilációs helyet a TIMAP fehérjében. A Ser331 oldalláncot a PKCα enzim foszforilálja, ezzel a TIMAP-PP1 aktivitása a foszfo-ERM fehérjék irányába csökken és az endotél barrier integritása jelentősen sérül. Új szubsztrát fehérjeként azonosítottuk a merlint (neurofibromin 2), amely a sejtmagban tumor szuppresszorként ismert, míg onnan kikerülve a sejtek proliferációját szabályozza. Eredményeink alapján az endotél sejtekben a Ser518 defoszforilációját a TIMAP-PP1 végzi. A defoszforilált merlin sejtmagi lokaliációjához az EBP50 adaptor fehérje szükséges, mivel depléciójának hatására a merlin transzlokálódik a sejtmagból. Összeségében sikerült azonosítanunk a TIMAP-PP1 komplex két új szubsztrát fehérjéjét, valamint a TIMAP egy új szabályozó foszforilációs helyét. Eredményeink nagyban hozzájárulnak az endotél sejtek jelátviteli útvonalainak megértéséhez.
kutatási eredmények (angolul)
The role of TIMAP, a protein phosphatase 1 (PP1) regulatory subunit was studied in signaling pathways of endothelial cells. We have shown that TIMAP-PP1 plays a role in endothelin-1 (ET-1) secretion of endothelial cells. In TIMAP depleted cells, the production of ET-1 increased due to the phosphorylational regulation of endothelin converting enzyme 1 (ECE-1). PKC phosphorylated ECE-1 translocates to the cell membrane, where it catalyzes the final maturation step of ET-1 production. ECE-1 is dephosphorylated by TIMAP-PP1 and consequently inactivated. We have identified a novel phosphorylation site in TIMAP protein. Ser331 side chain is phosphorylated by PKCα and reduces the activity of TIMAP-PP1 towards phospho-ERM proteins, moreover it disrupts the endothelial barrier integrity. We have identified merlin (neurofibromine 2), as a new substrate protein of TIMAP-PP1. Merlin is known as a tumor suppressor in the nucleus of the cells, while in the membrane it plays a role in the regulation of cell proliferation. According to our results, in endothelial cells the dephosphorylation of Ser518 is catalyzed by TIMAP-PP1. The nuclear localization of the dephosphorylated merlin requires EBP50 adaptor protein, since its depletion causes translocation of merlin from the nucleus. In conclusion, we have identified two new substrate proteins of the TIMAP-PP1 complex and a new phosphorylation site of TIMAP. Our results contribute to understand the signaling pathways of endothelial cells.
a zárójelentés teljes szövege https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=116262
döntés eredménye
igen





 

Közleményjegyzék

 
Boratkó A,Csortos Cs: TIMAP, the versatile protein phosphatase 1 regulator in endothelial cells, IUBMB LIFE 69: (12) pp. 918-928., 2017
Boratkó A, Csortos Cs.: TIMAP, the versatile protein phosphatase 1 regulator in endothelial cells., IUBMB Life. 2017 Dec;69(12):918-928. doi: 10.1002/iub.1695. Epub 2017 Nov 15., 2017
Nikolett Király, Csilla Csortos, Anita Boratkó: Examination of TIMAP-Ser69 phosphorylation in endothelial cell, Hungarian Molecular Life Sciences, 2017
Király Nikolett, Csortos Csilla, Boratkó Anita: A TIMAP-Ser69 foszforilációjának vizsgálata endotél sejtekben, 47. Membrán-Transzport Konferencia, 2017
Boratkó A, Csortos Cs: PKC mediated phosphorylation of TIMAP regulates PP1c activity and endothelial barrier function, BBA-MOL CELL RES 1864: 431-439, 2017
Boratkó A, Péter M, Csortos Cs: Regulation of merlin by protein phosphataswe 1-TIMAP and EBP50 in endothelial cells, INT J BIOCHEM CELL B 82: 10-17, 2017
Boratkó A, Veréb Z, Petrovski G, Csortos Cs: TIMAP-protein phosphatase 1-complex controls endothelin-1 production via ECE-1 dephosphorylation, International Journal of Biochemistry and Cell Biology 73: 11-18, 2016
Mikó E,Vida A,Kovács T,Ujlaki Gy,Trencsényi Gy,Márton J,Sári Zs,Kovács P,Boratkó A,Hujber Z,Csonka T,Antal-Szalmás P,Watanabe M,Gombos I,Csoka B,Kiss B,Vígh L,Szabó J,Méhes G,Sebestyén A,Goedert JJ,Bai P: Lithocholic acid, a bacterial metabolite reduces breast cancer cell proliferation and aggressiveness, BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-BIOENERGETICS 1859: (9) pp. 958-974., 2018




vissza »