Janus kináz inhibitorok kutatása  részletek

súgó  nyomtatás 
vissza »
 

Projekt adatai

  
azonosító
116904
típus K
Vezető kutató Keserü György Miklós
magyar cím Janus kináz inhibitorok kutatása
Angol cím Research of Janus kinase inhibitors
magyar kulcsszavak Janus kináz (JAK), inhibitor, JAK-STAT, virtuális szűrés, gyógyszerkémia
angol kulcsszavak Janus kinase (JAK), inhibitor, JAK-STAT, virtual screening, medicinal chemistry
megadott besorolás
Szerves-, biomolekuláris- és gyógyszerkémia (Műszaki és Természettudományok Kollégiuma)85 %
Ortelius tudományág: Gyógyszerkémia
Általános biokémia és anyagcsere (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma)10 %
Ortelius tudományág: Enzimológia
Kísérletes gyógyszertan, gyógyszerkutatás (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma)5 %
zsűri Kémia 2
Kutatóhely Szerves Kémiai Intézet (HUN-REN Természettudományi Kutatóközpont)
résztvevők Ábrányi-Balogh Péter
Bajusz Dávid
Egyed Attila
Ferenczy György
Kónya Dénes
Orgován Zoltán
Szilágyi Bence
Takács Daniella
projekt kezdete 2015-09-01
projekt vége 2020-11-30
aktuális összeg (MFt) 40.780
FTE (kutatóév egyenérték) 24.76
állapot lezárult projekt
magyar összefoglaló
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A JAK (Janus kináz) családba tartozó, receptorhoz kötődő tirozin kinázok, a JAK/STAT (Signal Transducers and Activators of Transcription) jelátviteli útvonal részei, amelyek alapvető szerepet játszanak az immunfunkciókban, gyulladásos folyamatokban és a vérképzésben. A fehérjék eltérő funkciója alapján a JAK1 inhibitorok elsősorban onkológiai indikációkban, a JAK2 gátlószerek vérképzőszervi és főként gyulladásos megbetegedésekben kaphatnak szerepet.
Az új inhibitorokkal szembeni legfontosabb követelmények az in vitro biokémiai és sejtes aktivitás, az altípus szelektivitás, valamint a gyógyszerszerűség. A kémiai kiindulópont keresését a projektben két stratégia mentén kívánjuk megvalósítani: virtuális szűrés alkalmazásával és egy a projekt számára létrehozott fragmens vegyülettár tesztelésével. Mind a kötődés helyét (ortosztérikus vagy allosztérikus), mind a módját (másodlagos kötőerőkön alapuló vagy kovalens) vizsgálni kívánjuk. A fehérjekötődés és gátlás kísérleti vizsgálatát biokémiai (JAK1 és JAK2 gátlás), hőmérséklet eltolódás esszé (TSA), felületi plazmon rezonancia (SPR) és izotermális titrálási kalorimetriai (ITC) mérésekkel kívánjuk megvalósítani. A kémiai kiindulópontokra építve új vegyületeket kívánunk szintetizálni. Ezek tervezését a biokémiai és biofizikai mérések, valamint a fehérjekrisztallográfia eredményeit is felhasználó számítógépes gyógyszertervezési módszerek alkalmazásával támogatjuk. Az biokémiai eredmények, a fizikai-kémiai tulajdonságok követése és a modellezés segítségével törekedni kívánunk a szintetizálandó vegyületek gyógyszerszerűségének és ezen keresztül a farmakokinetikai tulajdonságaik kontrollálására.

Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Célunk nagy affinitású és a jelenleg ismerteknél szelektívebb JAK1 és JAK2 inhibitorok előállítása. Az előállítani kívánt vegyületekkel szembeni legfontosabb követelmények: aktivitás, szelektivitás, megfelelő fizikai-kémiai, kötődési kinetikai és termodinamikai, illetve ADMET tulajdonságok. A cél eléréséhez a következő tudományos alapkérdések tisztázását kívánja meg:
Mi a ligandumok JAK1 és JAK2 affinitásának szerkezeti háttere? Milyen szerkezeti kritériumai vannak a szelektivitásnak? Ehhez a hozzáférhető kísérleti szerkezeti és affinitás adatok elemzését kívánjuk elvégezni. Az elemzéshez a számítógépes modellezés eszközeit alkalmazzuk és az új vegyületekre vonatkozó affinitási adatokat is felhasználjuk.
Milyen alkalmas aktivitású és szelektivitású vegyületeket használhatunk kiindulópontnak? A virtuális szűréssel kiválasztott vegyületeket biokémiai és biofizikai módszerekkel fogjuk jellemezni. A kémiai kiindulóponttal szembeni követelmény az affinitás és szelektivitás mellett a szintetikus megvalósíthatóság, az alkalmas fizikai-kémiai tulajdonságok és a fehérjekötődés termodinamikai profilja (entalpia dominált kötődés).
Hogyan valósítható meg a kiindulópontok többparaméteres optimálása? Ehhez egyrészt hatékony szintézisutak és módszerek kidolgozása, a kémiai kiindulópontok tervezett származékainak előállítása szükséges. Az előállított származékok széleskörű jellemzésével, a kísérleti (szerkezeti, aktivitási/szelektivitási, kötődési kinetikai és termodinamikai, fizikai-kémiai) adatok felhasználásával, molekulamodellezési és számítási módszerek alkalmazásával új, kedvezőbb tulajdonságú vegyületek kívánunk tervezni, előállítani és tesztelni.

Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
Kutatásaink eredményei hozzájárulnak a JAK1 és JAK2 kinázgátlók aktivitásának és különösen szelektivitásának értelmezéséhez, valamint a jelenleg ismerteknél szelektívebb kinázgátlók felfedezéséhez. Összefüggéseket tárnak fel a JAK1 és JAK2 gátlás szerkezeti követelményei és a vegyületek egyéb, a gyógyszerszerűség szempontjából meghatározó tulajdonságai között. Ilyen módon elősegítik szelektív JAK1 és JAK2 gátláson alapuló, csökkentett mellékhatásokkal rendelkező potenciális gyógyszermolekulák kifejlesztését gyulladásos és onkológiai indikációkban. Metodikai értelemben új eszközöket dolgozunk ki a fragmens alapú alloszterikus és kovalens gátlószerek azonosítására, valamint a fragmens kiindulópontok multiparametrikus optimálására. Ezek a fejlesztések más fehérjecélpontokkal szemben is alkalmazhatóak lesznek mind a kémiai biológia, mind pedig a gyógyszerkutatás területén.

A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A Janus kinázok (JAK) részt vesznek a sejten belüli jelátviteli folyamatokban és alapvető szerepet játszanak több biológiai folyamatban, így az immunválaszban, gyulladásos állapotok kialakuláslában és a vérképzésben. A négy ismert JAK altípus ((JAK1, JAK2, JAK3 és TYK2) eltérő funkciójú és így gátlásuk eltérő hatású. Kutatásunk célja olyan vegyületek azonosítása, amelyek erősen és szelektíven gátolják a különböző JAK fehérjéket. A szelektív gátlás követelményeinek kémiai, biológiai és számítógépes eszközökkel való felderítése hozzásegít csökkentett mellékhatású JAK gátláson alapuló gyógyszerek fejlesztéséhez egyes gyulladásos és onkológiai betegségek kezelésére.
angol összefoglaló
Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
The members of the JAK (Janus Kinase) family are receptor bound tyrosine kinases, involved in the JAK/STAT (Signal Transducers and Activators of Transcription) signaling pathway, playing fundamental role in the immune function, in inflammation and in haematopoiesis. JAK1 and JAK2 have different biological functions, consequently JAK1 inhibitors might be useful in oncology indications while JAK2 inhibitors provide new therapeutic opportunities in inflammatory diseases.
The in vitro affinity, subtype selectivity and drug likeness are the most important factors for the new inhibitors. Chemical starting points will be searched by two different strategy: by virtual screening and by screening a fragment library designed for the project. Our approach involves multiple mechanisms of action selecting the most promising approach to subtype selective compounds. Both the location of (orthosteric or allosteric) and the mode of (based on secondary chemical forces or covalent) binding will be investigated The binding and inhibition are to be experimentally investigated by biochemical tests, thermal shift assay (TSA), by surface plasmon resonance (SPR) and by isothermal titration calorimetry (ITC). Based on the chemical starting points, new structures will be designed and synthesized. The design of these new entities will be supported by computer aided drug design (CADD), using the results of biochemical, biophysical screening and X-ray crystallography. With the help of the ITC results, the physico-chemical properties and in vitro ADMET data we attempt to control the pharmacokinetic parameters.

What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
Our aim is to obtain JAK1 and JAK 2 inhibitors with reasonable affinity and higher selectivity than compounds known at present. After their thorough characterization (activity, selectivity, physic-chemical properties, binding thermodynamics) designed compounds are suitable for further pharmacology research. In order to achieve these goals the following questions should be answered:
What is the structural background of the affinity and selectivity of JAK1 and JAK2 ligands?
To answer this question, the publicly available experimental structural and affinity data, including newly generated datasets will be analyzed with the CADD tools.
What is the activity and selectivity threshold for starting points of new core structures?
Compounds, selected by virtual screening will be investigated with biochemical and biophysical methods. Next to affinity and selectivity, the synthetic feasibility, the appropriate phisico-chemical properties (molecular weight, logP), in vitro ADMET properties and the favorable enthalpy dominated binding are all important.
How could we realize the multidimensional optimization of starting points?
For this we should elaborate synthesis protocols for the new compounds and synthesize the new compounds. Next we should set and calibrate biochemical tests, thermal shift assay (TSA), surface plasmon resonance (SPR) and isothermal titrating calorimetry (ITC) measurements and characterise the prepared compounds. These data are used designing new compounds with improved activity, selectivity, kinetic and thermodynamic, physico-chemical and ADMET data.

What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
The results of our research will help to understand the activity and especially the selectivity of JAK inhibitors, and will lead to new and more selective JAK kinase inhibitors. New relations will be revealed between the structural demand of JAK inhibition and other pharmacologically important parameters. At this way our research promotes the development of new drugs based on JAK inhibition with reduced side-effects in inflammation and oncology indications.b From a methodological point of view we develop new tools for the identification of fragment based allosteric and covalent inhibitors and their multidimensional optimization. These approaches can be used on other targets and target classes and would result new chemical biology probes or drug leads.

Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Janus kinases (JAK) participate in the intracellular signal transduction processes, and they play a fundamental role in a lot of important biological processes such as in immune response, in inflammatory processes and in haematopoiesis. The four known JAK subtypes (JAK1, JAK2, JAK3, TYK2) have different function and consequently the effect of their inhibition is also different. The aim of our research is to identify compounds which can inhibit either JAK1 or JAK2 in a selective manner. The exploration of the requirements of selective inhibition with chemical, biological and computational way helps to develop selective JAK inhibitors for inflammatory and oncology diseases.




 

Zárójelentés

  
kutatási eredmények (magyarul)
Az ötéves kutatási program során új eljárásokat fejlesztettünk ki reverzibilis és kovalens kináz inhibitorok azonosítására és tervezésére. A JAK1 és JAK2 kinázok ATP kötőhelyén aktív gátlószereket találtunk, amelyeket sikeresen optimáltunk új, hatékony vezérmolekulákká. A JAK3 kináz esetében - kihasználva a kötőhelyen lévő specifikus ciszteint - új kovalens inhibitorokat azonosítottunk. Viszgálatainkat kiterjesztettük a teljes JAK/STAT jelátviteli útvonalra, aminek eredményeképpen azonosítottuk a direkt STAT gátlás lehetőségét és új inhibitorokat is találtunk.
kutatási eredmények (angolul)
During the five year of the project we have conducted computational, synthetic chemistry and medicinal chemistry research, aiming for the identification and design of ATP-site JAK1 and JAK2 inhibitors and covalent JAK3 inhibitors. Since our studies aiming non-ATP-site JAK2 inhibitors were basically unsuccessful we initiated a new research line for the identification of compounds influencing downstream JAK/STAT signalling from the second year of the project. This work resulted in the concept of direct STAT inhibition and provided pharmacological tool compounds as the proof of the concept. Our research along the JAK/STAT pathway led to novel opportunities blocking JAK related signalling.
a zárójelentés teljes szövege https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=116904
döntés eredménye
igen





 

Közleményjegyzék

  
László Petri, Attila Egyed, Dávid Bajusz, Tímea Imre, Péter Ábrányi-Balogh and György M. Keserű: An electrophilic warhead library for mapping the reactivity and accessibility of tractable cysteines in protein kinases., Eur. J. Med. Chem. 2020, 207, 112836, 2020
Bajusz, Dávid & G. Ferenczy, György & M. Keserű, György: Ensemble docking-based virtual screening yields novel spirocyclic JAK1 inhibitors, Journal of Molecular Graphics and Modelling (2016) 70, 275-283, 2016
Kiss, Róbert & Bajusz, Dávid & Baskin, Rebekah & Toth, Katalin & Monostory, Katalin & Sayeski, Peter & M. Keserű, György: Identification of 8‐Hydroxyquinoline Derivatives Active Against Somatic V658F Mutant JAK1‐Dependent Cells, Archiv der Pharmazie (2016) 349, 2016
Orlova Anna, Wingelhofer Bettina, Neubauer Heidi A, Maurer Barbara, Berger-Becvar Angelika, Keserű György Miklós, Gunning Patrick T, Valent Peter, Moriggl Richard: Emerging therapeutic targets in myeloproliferative neoplasms and peripheral T-cell leukemia and lymphomas, Exp. Opin. Ther. Targets 22, 45-57, 2018
Wingelhofer Bettina, Maurer Barbara, Heyes Elizabeth C, Cumaraswamy Abbarna C, Berger-Becvar Angelika, de Araujo Elvin D, Orlova Anna, Freund Patricia, Ruge Frank, Park Jisung, Tin Gary, Ahmar Siawash, Lardeau Charles-Hugues, Sadovnik Irina, Bajusz Dávid, Keserű György Miklós, Grebien Florian, Kubicek Stefan, Valent Peter, Gunning Patrick T, Moriggl Richard: Pharmacologic inhibition of STAT5 in acute myeloid leukemia, Leukemia 32, 1135–1146 (2018), 2018
Attila Egyed, Dávid Bajusz, György M.Keserű: The impact of binding site waters on the activity/selectivity trade-off of Janus kinase 2 (JAK2) inhibitors, Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2019, 27 (8), 1497-1508., 2019
Christine Yueh, Terry Justin Rettenmaier, Bing Xia, David R Hall, Andrey Alekseenko, Kathryn A Porter, Krister Barkovich, Gyorgy M. Keseru, Adrian Whitty, James A. Wells, Sandor Vajda, Dima Kozakov: Kinase Atlas: Druggability Analysis of Potential Allosteric Sites in Kinases, Journal of Medicinal Chemistry, 2019, 62 (14), 6512-6524., 2019
Moira Rachman, Andrea Scarpino, Dávid Bajusz, Gyula Pálfy, István Vida, András Perczel, Xavier Barril, György M Keserű: DUckCov: a Dynamic Undocking‐based Virtual Screening Protocol for Covalent Binders, ChemMedChem, 2019, 14, 1011-1021., 2019
Aaron Keeley, Peter Abranyi-Balogh and George M Keserű: Design and characterization of a heterocyclic electrophilic fragment library for the discovery of cysteine-targeted covalent inhibitors, MedChemComm, 2019, 10, 263-267., 2019
Keeley A, Petri L, Ábrányi-Balogh P, Keserű GM.: Covalent fragment libraries in drug discovery, Drug Discov Today. 2020; 25(6):983-996., 2020
de Araujo ED, Orlova A, Neubauer HA, Bajusz D, Seo HS, Dhe-Paganon S, Keserű GM, Moriggl R, Gunning PT.: Structural Implications of STAT3 and STAT5 SH2 Domain Mutations., Cancers 2019, 11(11):1757., 2019
Orlova A, Wagner C, de Araujo ED, Bajusz D, Neubauer HA, Herling M, Gunning PT, Keserű GM, Moriggl R.: Direct Targeting Options for STAT3 and STAT5 in Cancer., Cancers 2019, 11(12):1930., 2019
László Petri, Attila Egyed, Dávid Bajusz, Tímea Imre, Anasztázia Hetényi, Tamás Martinek, Péter Ábrányi-Balogh, and György M. Keserű: An electrophilic warhead library for mapping the reactivity and accessibility of tractable cysteines in protein kinases, Eur. J. Med. Chem., 2020
de Araujo ED, Orlova A, Neubauer HA, Bajusz D, Seo HS, Dhe-Paganon S, Keserű GM, Moriggl R, Gunning PT.: Structural Implications of STAT3 and STAT5 SH2 Domain Mutations., Cancers, 2019
Orlova A, Wagner C, de Araujo ED, Bajusz D, Neubauer HA, Herling M, Gunning PT, Keserű GM, Moriggl R.: Direct Targeting Options for STAT3 and STAT5 in Cancer, Cancers, 2019
de Araujo ED, Orlova A, Neubauer HA, Bajusz D, Seo HS, Dhe-Paganon S, Keserű GM, Moriggl R, Gunning PT.: Structural Implications of STAT3 and STAT5 SH2 Domain Mutation, Cancers, 2019
Orlova A, Wagner C, de Araujo ED, Bajusz D, Neubauer HA, Herling M, Gunning PT, Keserű GM, Moriggl R.: Direct Targeting Options for STAT3 and STAT5 in Cancer., Cancers, 2019
Keeley A, Petri L, Ábrányi-Balogh P, Keserű GM.: Covalent fragment libraries in drug discovery, Drug Discov Today. 2020; 25(6):983-996., 2020
D. Bajusz, G. G. Ferenczy, G. M. Keserű: Property-based characterization of kinase-like ligand space for library design and virtual screening, Medicinal Chemistry Communications, 2015, 6, 1898-1904, 2015
D. Bajusz, G. G. Ferenczy, G. M. Keserű: Discovery of subtype selective Janus kinase (JAK) inhibitors by structure-based virtual screening, Journal of Chemical Information and Modeling 2016, 56 (1), 234-247., 2016
D. Bajusz, G. G. Ferenczy, G. M. Keserű: Structure-based virtual screening approaches in kinase-directed drug discovery, Current Topics in Medicinal Chemistry, 2016 in press, 2016
Dávid Bajusz, György G. Ferenczy, György M. Keserű: Structure-based Virtual Screening Approaches in Kinase-directed Drug Discovery., Current Topics in Medicinal Chemistry (2017) 17, 2235-2259, 2017




 

Projekt eseményei

  
2020-04-27 15:57:00
Résztvevők változása
2017-01-23 10:47:49
Résztvevők változása



vissza »