Glikoenzim-inhibítorok előállítása  részletek

súgó  nyomtatás 
vissza »
 

Projekt adatai

  
azonosító
46081
típus K
Vezető kutató Somsák László
magyar cím Glikoenzim-inhibítorok előállítása
Angol cím Synthesis of glycoenzyme inhibitors
zsűri Kémia 2
Kutatóhely TTK Szerves Kémiai Tanszék (Debreceni Egyetem)
résztvevők Czifrák Katalin
Györgydeák Zoltán
Hadady Zsuzsa
Nagy Veronika
Vágvölgyiné dr. Tóth Marietta
projekt kezdete 2004-01-01
projekt vége 2008-12-31
aktuális összeg (MFt) 10.193
FTE (kutatóév egyenérték) 0.00
állapot lezárult projekt





 

Zárójelentés

  
kutatási eredmények (magyarul)
A szénhidrát alapú gyógyszerek kifejlesztésének egyik iránya a glikoenzimek gátlószereinek és szerkezet–hatás összefüggéseiknek (SAR) felderítése. A kutatás során glikozidázokat, amilázokat és glikogén foszforilázokat (GP) gátló cukorszármazékokat készítettünk, melyek – főképp antidiabetikus – terápiás célokra lehetnek alkalmasak. A GP első nanomólos glükózanalóg inhibitorait készítettük el N-beta-D-glükopiranozil-N’-szubsztituált karbamidok, analógjaik és származékaik szintézise során. Részletes SAR-t állítottunk fel új gátlószerek kifejlesztéséhez. Megfigyeltük e származékok kötődését a katalitikus helyen kívül az új allosztérikus helyhez is, és célzottan ide irányítható cukorvegyületeket készítettünk. A GP újabb nanomólos gátlószereit fedeztük fel glikopiranozilidén-spiro-oxadiazolok, -szulfahidantoinok, -tiazolonok, -imidazolonok és -oxatiazolok szintézisének vizsgálatakor. Egyes oxatiazolok az E. coli galaktozidáz millimólos inhibitorai. Az enzimatikusan szintetizált akarviozinil-izomaltozil-spiro-tiohidantoin a nyál amiláz akarbóznál négyszer jobb inhibitora. Sztereoszelektív módszerekkel anomer alfa-aminosavat tartalmazó di- és tripeptideket készítettünk. A 2,2,2-triklóretil-alapú védőcsoportok kemoszelektív lehasítását írtuk le redukcióra és savakra érzékeny csoportok mellett. Felkérésre több összefoglalót írtunk a GP gátlók tervezéséről és antidiabetikus alkalmazási lehetőségeikről.
kutatási eredmények (angolul)
Discovery of inhibitors of glycoenzymes and revealing their structure–activity relationship (SAR) is a principal trend in the development of carbohydrate based drugs. In our research sugar derivatives of therapeutic (mainly antidiabetic) potential inhibiting glycosidases, amylases, and glycogen phosphorylases (GP) were prepared. The first nanomolar glucose analog inhibitors of GP were obtained by syntheses of N-beta-D-glucopyranosyl-N’-substituted ureas, their analogs and derivatives. A detailed SAR was deduced for developing new inhibitors. Binding of these derivatives to the new allosteric site vs. the catalytic site of GP was observed, and sugar compounds to be diverted to this site were synthesized. Further novel nanomolar inhibitors of GP were found during investigation of syntheses for glycopyranosylidene-spiro-oxadiazoles, -sulfahydantoins, -thiazolones, -imidazolones, and -oxathiazoles. Some oxathiazoles are millimolar inhibitors of E. coli galactosidase. Acarviosinyl-isomaltosyl-spiro-thiohydantoin obtained by enzymatic synthesis proved a 4-fold better inhibitor of salivary amylase than acarbose. Di- and tripeptides containing anomeric alpha-amino acids were made by stereoselective methods. A chemoselective method was described for deprotection of 2,2,2-trichloroethyl based blocking groups next to reducible and acid sensitive functionalities. On invitation several reviews were written about design and possible antidiabetic utilization of GP inhibitors.
a zárójelentés teljes szövege http://real.mtak.hu/1294/
döntés eredménye
igen





 

Közleményjegyzék

  
SOMSÁK, L.; CZIFRÁK, K.; VERES, E.: Selective removal of 2,2,2-trichloroethyl- and 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl protecting groups with Zn–N-methylimidazole in the presence of reducible and ..., Tetrahedron Lett., 2004, 45, 9095-9097., 2004
CHRYSINA, E.D.; KOSMOPOULOU, M.N.; TIRAIDIS, C.; KARDAKARIS, R.; BISCHLER, N.; LEONIDAS, D.D.; HADADY, Z.; SOMSÁK, L.; DOCSA, T.; GERGELY, P.; OIKONOMAKOS, N.G.: Kinetic and crystallographic studies on 2-(-D-glucopyranosyl)-5-methyl-1,3,4-oxadiazole, -benzothiazole, and -benzimidazole, inhibitors of muscle glycogen ..., Protein Sci., 2005, 14, 873-888., 2005
SOMSÁK, L.; NAGY, V.; HADADY, ZS.; FELFÖLDI, N.; DOCSA, T.; GERGELY, P.: Recent developments in the synthesis and evaluation of glucose analog inhibitors of glycogen phosphorylases as potential antidiabetic agents, Frontiers in Medicinal Chemistry, Eds. A. B. Reitz, C. P. Kordik, M. I. Choudhary, Atta-ur-Rahman, Bentham, Vol. 2., 2005, pp. 253-272., 2005
ELEK, R.; KISS, L.; PRALY, J.-P.; SOMSÁK, L.: Beta-D-Galactopyranosyl-thiohydroximates and D-galactopyranosylidene-spiro-oxathiazoles: synthesis and enzymatic evaluation against E. coli D-galactosidase, Carbohydr. Res., 2005, 340, 1397-1402., 2005
CZIFRÁK, K.; KOVÁCS, L.; KÖVÉR, K. E.; SOMSÁK, L.: Synthesis of some derivatives of C-(1-deoxy-1-N-substituted-D-glucopyranosyl)formic acid (D-gluco-hept-2-ulopyranosonic acid) as potential inhibitors of glycogen phosphor, Carbohydr. Res., 2005, 340, 2328-2334., 2005
K. Czifrák, L. Somsák: Stereoselective synthesis of oligopeptides incorporating anomerically fused sugar glycines, 2nd Austrian-Hungarian Carbohydrate Conference, Somogyaszaló, 2005. május 24-26., 2005
L. Somsák: Glycomimetics: New syntheses, improved biological activities, 13th European Carbohydrate Symposium, Bratislava, Slovakia, August 21-26, 2005, PL4. (Plenáris előadás), 2005
N. Felföldi, Zs. Hadady, T. Docsa, P. Gergely, L. Somsák: Glycogen phosphorylase inhibitors: structure-activity relationships of N-glucopyranosyl urea type compounds, 13th European Carbohydrate Symposium, Bratislava, Slovakia, August 21-26, 2005, P146., 2005
Somsák L.: Glikomimetikumok: szénhidrátok gyökös brómozásától a potenciális antidiabetikumokig, MTA Kémiai Tudományok Osztálya, Felolvasóülés, Budapest, 2005. október 18., 2005
KANDRA, L.; REMENYIK, J.; BATTA, GY.; SOMSÁK, L.; GYÉMÁNT, GY.; PARK, K. H.: Enzymatic synthesis of a new inhibitor of alpha-amylases: acarviosinyl-isomaltosyl-spiro-thiohydantoin, Carbohydr. Res., 2005, 340, 1311-1317., 2005
K. Czifrák, L. Somsák: Stereoselective Synthesis of Oligopeptides Incorporating Anomerically Fused Sugar Glycines, 2nd German-Hungarian Workshop, University of Debrecen, April 4-9, 2006, YS02, p. 10., 2006
L. Somsák: Recent Developments in the Inhibition of Glycogen Phosphorylase as a Potential Antidiabetic Therapy, 2nd German-Hungarian Workshop, University of Debrecen, April 4-9, 2006, KnL04, p. 21., 2006
L. Somsák: Progress in the inhibition of glycogen phosphorylase: the last three years, MTA Kém. Tud. Oszt., Szénhidrátkémiai Munkabizottság előadóülése, Mátrafüred, 2006. május 31.-jún. 2., 2006
N. Felföldi, Zs. Hadady, T. Docsa, P. Gergely, L. Somsák: Structure–activity studies among glycogen phosphorylase inhibitors, 2nd German-Hungarian Workshop, University of Debrecen, April 4-9, 2006, P08, p. 45., 2006
L. Somsák, N. Felföldi, K. Czifrák, É. Bokor, K. Telepó, Cs. Hüse, T. Docsa, P. Gergely, E.D. Chrysina, C. Tiraidis, N. G. Oikonomakos: Synthesis and Evaluation of New Glucose Analog Inhibitors of Glycogen Phosphorylase, XXIIIrd International Carbohydrate Symposium, Whistler, Canada, July 23-28, 2006, TUE-PS.50, p. 169., 2006
L. Somsák, N. Felföldi, K. Czifrák, É. Bokor, K. Telepó, Cs. Hüse, T. Docsa, P. Gergely, E.D. Chrysina, C. Tiraidis, N. G. Oikonomakos: Synthesis and Evaluation of New Glucose Analog Inhibitors of Glycogen Phosphorylase, XXIIIrd International Carbohydrate Symposium, Whistler, Canada, July 23-28, 2006, TUE-PS.50, p. 169., 2006
SOMSÁK, L.; FELFÖLDI, N.; KÓNYA B.; HÜSE, CS.; TELEPÓ, K.; BOKOR, É.; CZIFRÁK, K.: Assessment of synthetic methods for the preparation of N-b-D-glucopyranosyl-N’-substituted ureas, -thioureas and related compounds, Carbohydr. Res., 2008
OIKONOMAKOS, N. G.; SOMSÁK, L.: Recent advances in glycogen phosphorylase inhibitor design, Curr. Opin. Invest. Drugs, 2008
SOMSÁK, L.; CZIFRÁK, K.; TÓTH, M.; BOKOR, É.; CHRYSINA, E. D.; ALEXACOU, K.-M.; LEONIDAS, D. D.; ZOGRAPHOS, S. E.; OIKONOMAKOS, N. G.: New inhibitors of glycogen phosphorylase as potential antidiabetic agents, Curr. Med. Chem., 2008
Docsa T., Hüse Cs., Somsák L., Németh J., Döbrönte R., Szilvássy Z., Peitl B., Gergely P.: Glükopiranozilidén-spiro-tiohidantoin hatása az inzulin érzékenységre, Magyar Biokémiai Egyesület 2007. évi Vándorgyűlése, Debrecen, 2007
L. Somsák, É. Bokor, K. Telepó, B. Kónya, Cs. Hüse, T. Docsa, P. Gergely, E. D. Chrysina, D. D. Leonidas, S. E. Zographos, N. G. Oikonomakos: Searching for new glucose derivatives as inhibitors of glycogen phosphorylase, potential antidiabetic agents, 14th European Carbohydrate Symposium, Lübeck, Germany, (orális előadás), 2007
M. Tóth, D. Mucs, I. Tvaroška, L. Somsák: Testing new structures as potential inhibitors of glycoenzymes, 14th European Carbohydrate Symposium, Lübeck, Germany,, 2007
L. Somsák: Glucose analogue inhibitors of glycogen phosphorylase: syntheses and structure-activity relationships, Universitaet Potsdam, Germany,, 2007
Somsák L.: Cukorszármazékok, mint potenciális antidiabetikumok, Tudományos ülésszak a Magyar Tudomány Ünnepe 2007 rendezvénysorozat keretében, Debrecen,, 2007
L. Somsák, V. Nagy, N. Felföldi, K. Czifrák, T. Docsa, P. Gergely, N. G. Oikonomakos: Glucose analog inhibitors of glycogen phosphorylase as potential antidiabetic agents, Ist HUNGARIAN-SINGAPOREAN WORKSHOP on DRUG DISCOVERY and BIOMATERIALS (Hungarian Academy of Sciences, Budapest,, 2008



vissza »