A pankreász vezeték sejtek bikarbonát szekréciójának kórélettana. (EGT/Norvég Alap HU0069/NA/2006-2/PA-8)  részletek

súgó  nyomtatás 
vissza »

 

Projekt adatai

 
azonosító
78851
típus NNF
Vezető kutató Hegyi Péter
magyar cím A pankreász vezeték sejtek bikarbonát szekréciójának kórélettana. (EGT/Norvég Alap HU0069/NA/2006-2/PA-8)
Angol cím The pathophysiology of pancreatic ductal bicarbonate secretion.
magyar kulcsszavak pankreász, bikarbonát, epitél
angol kulcsszavak pancreas, bicarbonate, epithel
megadott besorolás
Biológiai rendszerek elemzése, modellezése és szimulációja (Orvosi és Biológiai Tudományok)90 %
Közegészségtan, egészségügyi szolgáltatások, környezetegészségügy, foglalkozásegészségügy, epidemiológia, orvosi etika (Orvosi és Biológiai Tudományok)10 %
Ortelius tudományág: Gasztroenterológia
zsűri Genetika, Bioinformatika és Rendszerbiológia
Kutatóhely Belgyógyászati Klinika I. sz. (Szegedi Tudományegyetem)
résztvevők Czepán Mátyás
Judák Linda
Maléth József
Márton Zoltán
Németh István
Rakonczay Zoltán
Venglovecz Viktória
projekt kezdete 2009-06-01
projekt vége 2011-03-31
aktuális összeg (MFt) 29.853
FTE (kutatóév egyenérték) 4.79
állapot lezárult projekt
magyar összefoglaló
A heveny hasnyálmirigy gyulladás egy hírtelen kialakuló súlyos betegség, mely legfőbb okozója az epekő Vater papillába történő beékelődése által létrejött epe reflux illetve az alkohol fogyasztás. Ez a két etiológiai tényező a pankreatitiszek 80%-ért felelős. A legtöbb közlemény a pankreász acinusok szerepét vizsgálja akut pankreatitiszben, a pankreász duktuszok szerepe viszont alig tisztázott. Ismert adat, hogy a pankreász duktális sejtek morfológiájának vagy funkciójának károsodása fokozza a pankreatitisz veszélyének kialakulását (ilyen pl. a humán CFTR mutációk, amik még nem okoznak cisztás fibrózist, de a duktális funkció már károsodott, vagy a microvillusok károsodása). Ebben az évben mutattuk ki, hogy a kis dózsú epesav stimulálja a pankreasz duktuszok bikarbonát szekrécióját iiletve a nagy dóisú epesav gátolja a duktuszok funkcióját (Gut, 2008 IF:10.02). Ebben a projektben olyan kísérletek elvégzését tervezzük, mely az epesav ezen hatásainak pathomechanizmusát tárják fel. Ezek mellett, megvizsgáljuk a tripszin és az alkohol nem-oxidatív metabolitjainak (zsírsavak) hatását a pankreász vezeték sejtek funkciójára.
angol összefoglaló
Acute pancreatitis is a sudden inflammation of the pancreas which usually develops either as a result of gallstones impacting in the papilla of Vater causing bile reflux into the pancreatic ductal system, or as a result of moderate to heavy ethanol consumption. Bile duct stones and alcohol abuse together account for about 80% of acute pancreatitis. Most studies on the cellular mechanisms of acute pancreatitis have focused on the acinar cells and little is know about the involvement of the ducts in the disease. However, when ductular function is compromised the risk of pancreatitis is increased e.g. non-CF causing mutations in human CFTR, CF mice and disruption of primary cilia in ducts causes destruction of acinar cells and pancreatitis. We have recently shown that low concentrations of bile acids in the lumen of the duct stimulate HCO3- secretion (Gut, 2008 IF:10.02) and we now propose to use cellular physiological techniques to establish the mechanisms involved. In addition, we will also test the effect of trypsin (likely to leak from the duct if pressure is raised) and the toxic ethanol metabolites (fatty acid ethyl esters and fatty acids) on ductal function.





 

Zárójelentés

 
kutatási eredmények (magyarul)
A projekt fő célja a pankreász vezeték sejtek bikarbonát szekréciójának kórélettani vizsgálata volt. 1) Kísérleteinkben tisztázni tudtuk az epesavak pankreász duktuszt károsító hatásának okait: 1a) a nem konjugált epesavak a glükolitikus és oxidatív ATP szintézist jelentősen csökkentik ezáltal súlyos ATP depléciót alakítanak ki a pankreász duktális sejtjeiben. 1b) a nem-konjugált epesavak maxi-K+ csatornákat aktiválnak a pankreász duktális sejteken, mely új terápiás célpontot jelenthetnek akut biliáris pankreatitiszben. 2) Jelentős előrelépés történt a tripszin pankreász szekréciót gátló hatásának vizsgálatában is. Megtaláltuk azt a csatornát (CFTR Cl- csatorna) ami felelős a tripszin gátló hatásának kialakításáért. A kísérletekből megírt közlemény a Gastroenterology folyóiratban elbírálás alatt (under review) van. 3) Korábbi vizsgálataink arra utaltak, hogy a pankreatitisz súlyossága, a mitokondriális károsodás illetve a bikarbonát szekréció egymással szoros kapcsolatban van. A bázikus aminosavakkal kiváltott pankreatitisz során kimutattuk, hogy időrendi sorrendben a mitokondriális károsodás történik először, ami jelentősen befolyásolja a pankreatitisz súlyosságát. 4) Igazoltuk, hogy az iontranszporterek és a gyulladásos betegségek közötti összefüggések nem csak szerv specifikusak a pankreászra vonatkoztatva, hanem a teljes gasztrointesztinális traktusra (pl. vastagbél) is igazak lehetnek.
kutatási eredmények (angolul)
The main aim of the project was to investigate the role of bicarbonate secretion in pathophysiological conditions. 1) Our results helped us to understand the toxic effects of bile acids on pancreatic ductal epithelial cells. 1a) The non-conjugated bile acids cause mitochondrial damage followed by (ATP)i depletion. Bile acids inhibit the glycolytic metabolism of pancreatic ductal epithelial cells. 1b) We have shown for the first time that maxi-K+ channels have a crucial role in regulating HCO3 - secretion and are also essential for the bile acid-induced hypersecretion and, therefore, underlie the response of the pancreas to this noxious agent. 2) We showed for the first time that trypsin compromises pancreatic ductal bicarbonate secretion via a PAR-2 dependent inhibition of the apical anion exchanger and CFTR. This may contribute to the development of pancreatitis through promoting premature trypsinogen activation in the pancreatic ducts. Our manuscript is in revision at Gastroenterology. 3) We demonstrated that basic amino acids impair ATP synthase activity of isolated pancreatic, but not liver, mitochondria. Taken together, early mitochondrial injury caused by large doses of L-lysine may lead to the development of acute pancreatitis 4) We have also shown evidences that the relationship between the iontransporters and inflammatory disorders are not organ specific and it could be true in the whole GI tract.
a zárójelentés teljes szövege https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=78851
döntés eredménye
igen





 

Közleményjegyzék

 
Venglovecz V, Hegyi P, Rakonczay Z Jr, Tiszlavicz L, Nardi A, Grunnet M, Gray MA.: Pathophysiological relevance of apical large-conductance Ca2+-activated potassium channels in pancreatic duct epithelial cells., Gut. Mar;60(3):361-9., 2011
Hegyi P, Pandol S, Venglovecz V, Rakonczay Z Jr.: The acinar-ductal tango in the pathogenesis of acute pancreatitis., Gut. 60(4):544-52., 2011
Maléth J, Venglovecz V, Rázga Z, Tiszlavicz L, Rakonczay Z Jr, Hegyi P.: Non-conjugated chenodeoxycholate induces severe mitochondrial damage and inhibits bicarbonate transport in pancreatic duct cells., Gut. 60(1):136-8., 2011
Biczó G, Hegyi P, Dósa S, Shalbuyeva N, Berczi S, Sinervirta R, Hracskó Zs, Siska A, Kukor Z, Jármay K, Venglovecz V, Varga IS. Iványi B, Alhonen L, Wittmann T, Gukovskaya A, Takács T, Rakonczay Z Jr.: The crucial role of early mitochondrial injury in L-lysine-induced acute pancreatitis., Antioxidants and Redox Signaling (accepted), 2010
Hegyi P., Rakonczay Z.: The role of nitric oxide in the physiology and pathophysiology of the exocrine pancreas., Antioxidants and Redox Signaling (accepted), 2010
Hegyi P, Rakonczay Z.: Insufficiency of electrolyte and fluid secretion by pancreatic ductal cells leads to increased patient risk for pancreatitis., Am J Gastroenterol. 2010 Sep;105(9):2119-20, 2010
Farkas K, Yeruva S, Rakonczay Z Jr, Ludolph L, Molnár T, Nagy F, Szepes Z, Schnúr A, Wittmann T, Hubricht J, Riederer B, Venglovecz V, Lázár G, Király M, Zsembery A, Varga G, Seidler U, Hegyi P.: New therapeutic targets in ulcerative colitis: The importance of ion transporters in the human colon., Inflamm Bowel Dis. 17(4):884-98, 2011
Yeruva S, Farkas K, Hubricht J, Rode K, Riederer B, Bachmann O, Cinar A, Rakonczay Z, Molnár T, Nagy F, Wedemeyer J, Manns M, Raddatz D, Musch MW, Chang EB, Hegyi P, Seidler U.: Preserved Na(+)/H(+) exchanger isoform 3 expression and localization, but decreased NHE3 function indicate regulatory sodium transport defect in ulcerative colitis., Inflamm Bowel Dis. 2010 Jul;16(7):1149-61., 2010
Biczó G, Hegyi P, Berczi S, Dósa S, Hracskó Z, Varga IS, Iványi B, Venglovecz V, Wittmann T, Takács T, Rakonczay Z Jr.: Inhibition of arginase activity ameliorates L-arginine-induced acute pancreatitis in rats., Pancreas. 2010 Aug;39(6):868-74., 2010
Biczó G, Hegyi P, Sinervirta R, Berczi S, Dósa S, Siska A, Iványi B, Venglovecz V, Takács T, Alhonen L, Rakonczay Z Jr.: Characterization of polyamine homeostasis in l-ornithine-induced acute pancreatitis in rats., Pancreas. 2010 Oct;39(7):1047-56., 2010
Hegyi P, Venglovecz V, Pallagi P, Maléth J, Takács T, Rakonczay Z: Galanin - a potent inhibitor of pancreatic bicarbonate secretion - is involved in the induction and progression of cerulein-induced experimental acute pancreatitis, Pancreas 2011 Jan;40(1):155-6, 2011





 

Projekt eseményei

 
2010-10-04 16:22:30
Résztvevők változása
2009-10-20 08:57:44
Résztvevők változása
2009-10-07 13:12:56
Résztvevők változása




vissza »