Konzorcium, fő p.: A komplementrendszer aktiválódási mechanizmusa és élettani szerepe: átfogó vizsgálat irányított evolúcióval kifejlesztett, útvonal-szelektív inhibitorokkal  részletek

súgó  nyomtatás 
vissza »
 

Projekt adatai

  
azonosító
100769
típus NK
Vezető kutató Pál Gábor
magyar cím Konzorcium, fő p.: A komplementrendszer aktiválódási mechanizmusa és élettani szerepe: átfogó vizsgálat irányított evolúcióval kifejlesztett, útvonal-szelektív inhibitorokkal
Angol cím Consortional main: Mechanism of action and physiological role of the complement system: a comprehesive study based on in vitro evolved pathway selective inhibitors
magyar kulcsszavak komplementrendszer, proteáz inhibitor, irányított evolúció, molekuláris felismerés, szövetpusztulás
angol kulcsszavak complement system, protease inhibitor, directed evolution, molecular recognition, tissue damage
megadott besorolás
Általános biokémia és anyagcsere (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma)70 %
Ortelius tudományág: Biokémia
Immunológia (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma)30 %
Ortelius tudományág: Immunológia
zsűri Molekuláris és Szerkezeti Biológia, Biokémia
Kutatóhely Biokémiai Tanszék (Eötvös Loránd Tudományegyetem)
résztvevők Boros Eszter
Harmat Veronika
Hegedüs Rózsa
Héja Dávid
Kardos József
Mező Gábor
Micsonai András
Szakács Dávid
Szilágyi László
projekt kezdete 2012-01-01
projekt vége 2016-12-31
aktuális összeg (MFt) 49.984
FTE (kutatóév egyenérték) 16.37
állapot lezárult projekt
magyar összefoglaló
Rövid ismertető, legfontosabb célkitűzések
A komplementrendszer az immunrendszer része. Normális működése elengedhetetlen a fertőzések leküzdéséhez, míg rendellenes aktiválódása súlyos betegségek kialakulásához vezet. Legalább 30 fehérjéből álló bonyolult hálózat, amely háromféle módon, a klasszikus, az alternatív és a lektin úton keresztül aktiválódhat. Ezek mindegyike egymást kaszkádszerűen aktiváló proteázok működésén alapul. A három ág egyetlen közös proteáz kaszkádba torkollik. Nemrég egyedülállóan új peptid inhibitorokat fejlesztettünk ki irányított evolúcióval a lektin út kulcs enzimei, a MASP-1 és MASP-2 proteázok ellen. Ezek az inhibitorok tökéletesen és szelektíven gátolják a lektin utat, míg az alternatív és a klasszikus út funkcióképes marad. A kutatás fő célkitűzései a következők:

1. A lektin úttal kapcsolatos korábbi eredményeink nyomán szelektív inhibitorok kifejlesztése irányított evolúcióval a klasszikus és az alternatív útvonal analóg funkciójú proteázai ellen. Előbbinél a C1r és a C1s, utóbbinál a D faktor a célpont enzim. A proteázokat rekombináns úton állítjuk elő és különböző peptid- és fehérjevázakon inhibitorokat evolválunk ellenük fág részecskék felszínén.

2. Az inhibitorok részletes funkcionális tesztelése, valamint kristályszerkezetük meghatározása a cél proteázokkal alkotott komplexben. Az így kapott eredmények megvilágíthatják a komplement proteázok rendkívüli szubsztrát specificitásának szerkezeti hátterét.

3. Inhibitorok kémiai módosítása affinitás kromatográfiai és FRET mérésekhez.

4. A lektin út aktiváló komplexének összetétel-meghatározása fluoreszcensen jelölt MASP-1 és MASP-2 inhibitorokkal FRET technikával, illetve affinitáskromatográfiás módszerrel.

5. Az egyes aktiválódási utak szívizompusztuláshoz való hozzájárulásának kvantitatív meghatározása szövettenyészet-alapú szívinfarktus modell és útvonalszelektív inhibitorok segítségével.

A kutatás alapkérdései
1. A komplement rendszerben és általánosságban a vérszérumban közös evolúciós eredetű, egymáshoz nagyban hasonlító proteázok látnak el egymástól rendkívül eltérő, szelektív funkciókat. A legtöbb szérum proteázzal, és az összes komplement proteázzal kapcsolatban máig megválaszolatlan kérdés, hogy milyen szerkezeti tulajdonságok biztosítják a nagyfokú szelektivitást. Ennek megválaszolását reméljük az irányított evolúcióval kifejlesztett szubsztrátszerű inhibitorok felhasználásával.

2. A klasszikus út esetében már tisztázott, hogy mely enzimek és milyen sorrendben aktiválódnak illetve aktiválják egymást, de továbbra is vitatott, hogy ezek a proteázok hogyan helyezkednek el a C1q felismerő komplexben, és pontosan milyen molekuláris mozgások játszódnak le az aktiválódás során. Ennek vizsgálatát irányított evolúcióval kifejlesztett és kémiailag módosított inhibitorokkal tervezzük elvégezni.

3. A lektin út esetében még az is vitatott, hogy az abban szereplő proteázok, a MASP-1 és a MASP-2 milyen összetételben kapcsolódnak a felismerő komplexekhez, vagyis az MBL-hez illetve a fikolinokhoz. Ezzel összefüggésben még az sem tisztázott, hogy a szérumban pontosan milyen sorrendben zajlik az egyes MASP enzimek aktiválódása, és vajon az önaktiválódás mellett kell-e azzal számolni, hogy MASP-1 enzimek aktiválnak MASP-2 zimogéneket, vagy fordítva. Szelektív inhibitorokkal választ nyerhetünk a kérdésre.

4. Az alternatív úttal kapcsolatban újabban vitatják, hogy annak kulcs enzimét, a factorD proteázt, amely a szérumban már aktivált formában kering, valójában milyen enzim aktiválja. Ismét szelektív inhibitorok ígérik a választ.

5. A három útvonal eltérő súllyal vesz részt különböző betegségek kialakulásában. Szelektív inhibitorok híján eddig nem sikerült tisztázni, hogy például a szívinfarktust követő, a komplement rendszer aktiválódására bekövetkező tömeges sejtpusztulásban az egyes aktivációs útvonalaknak mekkora a hozzájárulásuk. A specifikus inhibitorokkal ez is tisztázható.

A kutatás jelentősége
A komplementrendszer normális működése elengedhetetlen a fertőzések leküzdéséhez, és a megváltozott (rákos, apoptotikus, nekrotizáló) saját sejtek eltávolításához, ugyanakkor rendellenes aktiválódása súlyos betegségeket okoz. Mind a fiziológiás, mind pedig a patológiás jelentősége olyan komoly, hogy rendkívül fontos lenne megérteni mindhárom aktiválódási útvonal esetében az aktiválódás pontos molekuláris részleteit. A molekuláris részletek tisztázásában óriási szereppel bírhatnak a résztvevő proteázok ellen kifejlesztett szelektív inhibitorok. Mivel az egyes betegségekben a három aktiválódási ág közül rendszerint csak az egyik szabályozása sérült, ezért hatalmas terápiás jelentőséggel is bírnának az útvonal-szelektív gátlószerek. Ezekkel elérhető lenne, hogy kizárólag a betegségben résztvevő, hibásan aktiválódó utat gátoljuk, míg a másik két útvonal továbbra is elláthatja normális funkcióját, védhet bennünket a kórokozóktól és megváltozott (rákos, apoptotikus, nekrotikus) saját sejtjeinktől.
Jelenleg kizárólag olyan gátlószerek léteznek, amelyek a komplement rendszer aktiválódásának végső, közös szakaszát gátolják. Ezek ugyan hatékonyan gátolják a komplementrendszert, de használatuk súlyos immunszupressziós állapothoz vezet.
Elsőként nekünk sikerült lektin út szelektív inhibitorokat kifejleszteni. Ezek segítségével már most is alapvető új ismereteket szerezhetünk a lektin út aktiválódási folyamatának részleteiről, és azt is vizsgálni tudjuk, hogy a lektin út milyen mértékben járul hozzá az egyes fiziológiás vagy patológiás folyamatokhoz. Irányított inhibitor-evolúciós kísérleteink tapasztalatai alapján igen nagy esélyt látunk arra, hogy a klasszikus és az alternatív út esetében is sikerrel járunk majd.
Amint mindhárom útvonallal szemben rendelkezünk szelektív gátlószerrel, a komplement rendszer működési mechanizmusát, az egyes utak fiziológiás és patológiás szerepét olyan mértékben tudjuk feltárni, ami valódi áttörést ígér mind az alapkutatás, mind a terápiás lehetőségek terén.
angol összefoglaló
Summary including key goals
The complement system is part of the immune system. Its function is crucial for fighting infections but its abnormal activation leads to serious diseases. It is a complex network of over 30 proteins. It can activate through three different routes, the classical, the lectin and the alternative pathway. Each pathway relies on cascade like activation of specific proteases. The three pathways merge into a common effector cascade. We have recently developed using directed evolution novel peptide inhibitors against MASP-1 and MASP-2, key enzymes of the lectin pathway. The inhibitors totally and selectively block the lectin pathway while the other two pathways remain fully functional. Our key goals are as follows.

1. To develop highly specific substrate-like inhibitors against key proteases of the classical and the alternative pathway as well. For the first C1r and C1s, while for the latter factor D are the targets. These will be produced as recombinant proteins and various peptide- and protein scaffolds will be used in phage display based inhibitor evolution studies.

2. To submit the evolved inhibitors to thorough functional tests and to determine their structure in complex with the inhibited protease. The results should highlight fine molecular details that provide these proteases with extraordinary substrate specificity.

3. To chemically modify inhibitors for affinity chromatography, FRET and other specific studies.

4. To determine the exact protease composition of the lectin-pathway related recognition complexes using fluorescent labeled MASP-1 and MASP-2 inhibitors and FRET analysis as well as with inhibitor based affinity chromatography.

5. To quantitatively assess the selective contribution of individual complement activation pathways to cardiac tissue damage using pathway selective inhibitors and a tissue culture based myocardial infarct model.

Research questions
1. In the serum and in the complement system within highly similar proteases of common evolutionary origin play very different functional roles. Related to this there is a fundamental question: what kind of structural features provide such extraordinary selectivity to these proteases? We aim to answer this question using highly selective substrate-like inhibitors developed against the key proteases using directed evolution.

2. In case of the classical pathway the identity, activation order and specific function of the related proteases are well established. However, it is still debated how the two key enzymes, C1r and C1s are arranged in the C1q complex and exactly what kind of molecular movements take place during the activation process. We aim to answer these questions with using in vitro evolved and chemically labeled protease-selective inhibitors.

3. In the case of the lectin pathway even the protease composition of the related recognition complexes is questioned. It is debated whether MASP-1 and MASP-2 participate in mixed complexes, or only separate MASP-1 and MASP-2 complexes exist. Related to this question the sequence of activation of the two MASP enzymes is unknown. Moreover, it is unknown whether besides auto-activation, cross-activation could also take place, e.g. MASP-1 enzymes could activate MASP-2 zymogens and vice versa. Our selective inhibitors will allow us to reveal the answers.

4. The key initiating protease of the alternative pathway, factor D circulates in the blood in activated form. The genuine activator enzyme of zymogen factor D has been recently questioned. Again, the use of selective inhibitors could provide an answer to this fundamental question.

5. The three pathways contribute to different extent to pathological complement activation. Lack of selective inhibitors frustrated all efforts to decipher the significance of the individual activation pathways in complement related pathological states such as in the massive tissue damage upon cardiac attack. We can quantitatively assess this by using pathway selective inhibitors in a myocardial tissue based model system.

Significance of the research
Normal complement function is indispensable in fighting infections and removing altered (cancerous, apoptotic or necrotic) cells. On the other hand, uncontrolled activation of the complement results in life threatening clinical states. Both physiological as well as pathological significance of the system is very high, thus it would be extremely important to understand the exact activation mechanism of each individual pathway. Selective inhibitors developed against key proteases will be instrumental in deciphering the underlying molecular details. In the various pathologies generally only one of the three pathways is unregulated. Thus, pathway selective inhibitors promise extremely high therapeutic value too. With such inhibitors it becomes possible to block exclusively the unregulated pathway while the other two activation routes remain intact providing protection against pathogens and dangerous altered cells. The existing complement inhibitors block the common effector route. While such inhibitors effectively block the entire complement system, this leads to serious immune suppression. We have recently developed the very first lectin pathway selective inhibitors. With these we can study fundamental questions about the molecular details of the lectin pathway activation and we can also study the extent of the lectin pathway contribution to various physiological and pathological processes. Our long standing experience with in vitro evolution of proteins and the success with the MASP inhibitors make us confident that we will succeed in developing selective inhibitors against the classical and alternative pathway as well. Having selective inhibitors against all three pathways allow for unprecedentedly comprehensive and yet detailed structural, mechanistic and functional studies promising a great theoretical and therapeutic breakthrough in the field.




 

Zárójelentés

  
kutatási eredmények (magyarul)
A komplementrendszer (KR) a veleszületett immunitás fontos eleme. Fehérjehálózat, amely sejtes elemek nélkül, önmagában is képes megkülönbözteti az idegen, illetve megváltozott saját sejteket az ép, saját elemektől. Az előző két csoportot megjelöli, és elpusztítja. A KR három aktiválódási útvonala a klasszikus-, a lektin- és az alternatív út. Eltérő veszélyszignálokat ismernek fel, ami útvonal-specifikus proteinázok aktiválódásához vezet. A három út közös kivitelező szakaszba fut. Komoly alapkutatási kihívás annak azonosítása, hogy eredetileg melyik útvonal aktiválódott. Mindegyik út hibás működése komoly betegségekhez vezet. A pályázat keretében a világon elsőként fejlesztettünk szelektív inhibitorokat a három lektin út proteináz ellen, melyekkel átütő sikereket értünk el. Egyrészt az első lektin út-szelektív inhibitorok révén új alapkutatási és terápiás lehetőségeket nyitottunk. Másrészt kiderítettük, hogy a lektin út aktiválódás tankönyvi modellje hibás volt. Megalkottuk az aktiválódás új, helyes modelljét. Harmadrészt feltártuk a lektin út legrejtélyesebb proteinázának (MASP-3) a szerepét. Kiderítettük, hogy az ismeretlen funkciójú enzim az egyetlen proteináz, amely gyulladással, vagy véralvadással nem befolyásolt „nyugvó” vérben aktiválja az alternatív út kulcsenzimét, a D-faktort. Mivel a D-faktor aktiválódási mechanizmusa rejtély volt, ez a felismerés egyszerre két új ismeretet szolgáltatott, és egy esszenciális kapcsolatot is feltárt a lektin és alternatív út között.
kutatási eredmények (angolul)
Complement system (CS) is part of innate immunity. It is a protein network that discriminates between non-self and altered self from normal self-structures, labeling and destroying the first two groups. The CS has three activation routes the classical (CP), lectin (LP) and alternative (AP) pathways, each recognizing different danger signals, which leads to the activation of pathway-specific proteinases. The three pathways merge in the same effector route. Thus, it is a considerable challenge to trace down which pathway has activated in the first place. Erroneous action of any of these pathways leads to serious diseases. In the frame of the closing project we developed the very first selective inhibitors against each one of the three LP proteinases, which led to several unique and important discoveries. Firstly, with the unique LP selective inhibitors we opened new prospects for academic research and for novel therapeutics. Secondly, we revealed that the text book molecular model of LP activation is wrong, and we worked out the correct model. Thirdly, we identified an essential role for the most enigmatic LP proteinase, MASP-3. We discovered that in resting blood not perturbed by ongoing inflammation or coagulation, MASP-3 is the only enzyme capable of activating factor-D, the key enzyme of the AP. As the mechanism of factor-D activation was an unsolved mystery, this discovery in itself provided two novel findings, and revealed an essential link between the LP and the AP.
a zárójelentés teljes szövege https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=100769
döntés eredménye
igen





 

Közleményjegyzék

  
Dobó József, Szakács Dávid, Oroszlán Gábor, Kortvely Elod, Kiss Bence, Boros Eszter, Szász Róbert, Závodszky Péter, Gál Péter, Pál Gábor: MASP-3 is the exclusive pro-factor D activator in resting blood: the lectin and the alternative complement pathways are fundamentally linked, SCI REP 2016: (6) , 2016
Dobó József, Pál Gábor, Cervenak László, Gál Péter: The emerging roles of mannose-binding lectin-associated serine proteases (MASPs) in the lectin pathway of complement and beyond, IMMUNOL REV 274: 98-111, 2016
Oroszlán Gábor, Kortvely Elod, Szakács Dávid, Kocsis Andrea, Dammeier Sascha, Zeck Anne, Ueffing Marius, Závodszky Péter, Pál Gábor, Gál Péter, Dobó József: MASP-1 and MASP-2 Do Not Activate Pro-Factor D in Resting Human Blood, whereas MASP-3 Is a Potential Activator: Kinetic Analysis Involving Specific MASP-1 and MASP-2 Inhibitors., J IMMUNOL 196: (2) 857-865, 2016
Jani PK, Schwaner E, Kajdácsi E, Debreczeni ML, Ungai-Salánki R, Dobó J, Doleschall Z, Rigó J Jr, Geiszt M, Szabó B, Gál P, Cervenak L: Complement MASP-1 enhances adhesion between endothelial cells and neutrophils by up-regulating E-selectin expression., Mol Immunol. 75, 38-47., 2016
Kjaer TR, Jensen L, Hansen A, Dani R, Jensenius JC, Dobó J, Gál P, Thiel S: Oligomerization of mannan-binding lectin dictates binding properties and complement activation., Scand J Immunol. 84, 12-19., 2016
Pilely K, Rosbjerg A, Genster N, Gal P, Pal G, Halvorsen B, Holm S, Aukrust P, Bakke SS, Sporsheim B, Nervik I, Niyonzima N, Bartels ED, Stahl GL, Mollnes TE, Espevik T, Garred P: Cholesterol Crystals Activate the Lectin Complement Pathway via Ficolin-2 and Mannose-Binding Lectin: Implications for the Progression of Atherosclerosis., J IMMUNOL 196: (12) 5064-5074, 2016
Kiss B, Kalmár L, Nyitray L, Pál G: Structural determinants governing S100A4-induced isoform-selective disassembly of non-muscle myosin II filaments., FEBS J 283: 2164-2180, 2016
Héja D, Harmat V, Fodor K, Wilmanns M, Dobó J, Kékesi KA, Závodszky P, Gál P, Pál G: Monospecific inhibitors show that both MASP-1 and -2 are essential for lectin pathway activation and reveal structural structural plasticity of MASP-2, Journal of Biological Chemistry 287:(24) pp. 20290-20300. (2012), 2012
Héja , Kocsis A, Dobó J, Szilágyi K, Szász R, Závodszky P, Pál G, Gál P: Revised mechanism of complement lectin-pathway activation revealing the role of serine protease MASP-1 as the exclusive activator of MASP-2, PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA 109:(26) pp. 10498-10503. (2012), 2012
Szenes Á and Pál G: Mapping Hidden Potential Identity Elements by Computing the Average Discriminating Power of Individual tRNA Positions, DNA RESEARCH 19:(3) pp. 245-258. (2012), 2012
Katalin Paréj , József Dobó , Péter Závodszky, Péter Gál: The control of the complement lectin pathway activation revisited: both C1-inhibitor and antithrombin are likely physiological inhibitors, while α2-macroglobulin is not, Mol. Immunol. in press, 2013
Gál, P., Dobó, J., Beinrohr, L., Pál, G. and Závodszky, P.: Inhibition of the serine proteases of the complement system, Adv. Exp. Med. Biol. 734, 23-40, 2013
Csuka, D., Munthe-Fog, L., Skjoedt, M.O., Kocsis, A., Zotter, Z., Gál, P., Varga, L., Farkas, H., Füst, G. and Garred, P.: The role of ficolins and MASPs in hereditary angioedema due to C1-inhibitor deficiency, Mol Immunol. 54, 271-277, 2013
Megyeri, M., Harmat, V., Major, B., Végh, A., Balczer, J., Héja, D., Szilágyi, K., Datz, D., Pál, G., Závodszky, P., Gál, P. and Dobó J.: Quantitative characterization of the activation steps of mannan-binding lectin (MBL)-associated serine proteases (MASPs) points to the central role of MASP-1 in the initi, J. Biol. Chem. 288, 8922-8934, 2013
Venkatraman Girija, U., Gingras, A.R., Marshall, J.E., Panchal, R., Sheikh, M.A., Gál, P., Schwaeble, W.J., Mitchell, D.A., Moody, P.C. and Wallis, R.: Structural basis of the C1q/C1s interaction and its central role in assembly of the C1 complex of complement activation., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 110, 13916-13920, 2013
Gál, P.: Activation and regulation of the lectin pathway of the complement system., The Journal of Angioedema 1, 28-36, 2013
Megyeri M, Jani PK, Kajdácsi E, Dobó J, Schwaner E, Major B, Rigó J Jr, Závodszky P, Thiel S, Cervenak L, Gál P: Serum MASP-1 in complex with MBL activates endothelial cells., Mol Immunol. 59, 39-45., 2014
Paréj K, Hermann A, Donáth N, Závodszky P, Gál P, Dobó J: Dissociation and re-association studies on the interaction domains of MBL-associated serine proteases, MASP-1 and MASP-2, provide evidence for heterodimer formation., Mol Immunol. 59, 1-9., 2014
Jani PK, Kajdácsi E, Megyeri M, Dobó J, Doleschall Z, Futosi K, Tímár CI, Mócsai A, Makó V, Gál P, Cervenak L.: MASP-1 Induces a Unique Cytokine Pattern in Endothelial Cells: A Novel Link between Complement System and Neutrophil Granulocytes., PLoS One. 9(1):e87104., 2014
Dobó J, Schroeder V, Jenny L, Cervenak L, Závodszky P, Gál P: Multiple roles of complement MASP-1 at the interface of innate immune response and coagulation., Mol Immunol. 61, 69-78, 2014
Varga L, Dobó J: C1 inhibitor: Quantification and purification., in Mihaela Gadjeva (ed.) The complement system: Methods and Protocols. Methods in Molecular Biology, vol. 1100, New York: Humana Press, pp. 189-205, 2014
Oroszlán Gábor, Kortvely Elod, Szakács Dávid, Kocsis Andrea, Dammeier Sascha, Zeck Anne, Ueffing Marius, Závodszky Péter, Pál Gábor, Gál Péter, Dobó József: MASP-1 and MASP-2 Do Not Activate Pro-Factor D in Resting Human Blood, whereas MASP-3 Is a Potential Activator: Kinetic Analysis Involving Specific MASP-1 and MASP-2 Inh, JOURNAL OF IMMUNOLOGY 196: pp. 857-865. (2016), 2016
Lorenz Jenny, József Dobó, Péter Gál, Verena Schroeder: MASP-1 Induced Clotting – The First Model of Prothrombin Activation by MASP-1, PLoS One. 10(12): e0144633, 2015
Lorenz Jenny, József Dobó, Péter Gál, Verena Schroeder: MASP-1 of the complement system promotes clotting via prothrombin activation, Molecular Immunology, Volume 65, Issue 2, June 2015, Pages 398–405, 2015
Dávid Héja, Andrea Kocsis, József Dobó, Katalin Szilágyi, Róbert Szász, Péter Závodszky, Gábor Pál, Péter Gál: Revised mechanism of complement lectin-pathway activation revealing the role of serine protease MASP-1 as the exclusive activator of MASP-2, P NATL ACAD SCI USA 109: (26) 10498-10503, 2012, 2012
Megyeri M, Harmat V, Major B, Vegh A, Balczer J, Heja D, Szilagyi K, Datz D, Pal G, Zavodszky P, Gal P, Dobo J: Quantitative Characterization of the Activation Steps of Mannan-binding Lectin (MBL)-associated Serine Proteases (MASPs) Points to the Central Role of MASP-1 in the Initiation of the Complement Lectin Pathway., J BIOL CHEM 288: (13) 8922-8934, 2013
Katalin Paréj , József Dobó , Péter Závodszky, Péter Gál: The control of the complement lectin pathway activation revisited: both C1-inhibitor and antithrombin are likely physiological inhibitors, while α2-macroglobulin is not, Mol. Immunol. 54:415-422., 2013
Gál, P., Dobó, J., Beinrohr, L., Pál, G. and Závodszky, P.: Inhibition of the serine proteases of the complement system, Adv. Exp. Med. Biol. 734: 23-40, 2013
Áron Szenes, Gábor Pál: Mapping Hidden Potential Identity Elements by Computing the Average Discriminating Power of Individual tRNA Positions, DNA RES 19: (3) 245-258, 2012
Dávid Héja, Andrea Kocsis, József Dobó, Katalin Szilágyi, Róbert Szász, Péter Závodszky, Gábor Pál, Péter Gál: Revised mechanism of complement lectin-pathway activation revealing the role of serine protease MASP-1 as the exclusive activator of MASP-2, P NATL ACAD SCI USA 109: (26) 10498-10503, 2012
Heja D, Harmat V, Fodor K, Wilmanns M, Dobo J, Kekesi KA, Zavodszky P, Gal P, Pal G: Monospecific inhibitors show that both mannan-binding lectin-associated serine protease (MASP)-1 and -2 are essential for lectin pathway activation and reveal structural plasticity of MASP-2., J BIOL CHEM 287: (24) 20290-20300, 2012




 

Projekt eseményei

  
2016-05-30 15:31:17
Résztvevők változása
2013-11-29 15:32:56
Résztvevők változása
2013-02-04 15:45:15
Résztvevők változása



vissza »