Role of membrane remodeling in single cell stress response  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
100857
Type NK
Principal investigator Vígh, László
Title in Hungarian A membrán átrendeződés szerepe az egysejt szintű stresszválaszban
Title in English Role of membrane remodeling in single cell stress response
Keywords in Hungarian Nagy információtartalmú molekuláris mikroszkópia, membrán mikrodomén, lipidtutaj, egyedi sejtválasz, dajkafehérje, proteomika, lipidomika, stresszfehérje expresszió és lokalizáció
Keywords in English Time lapse cell profiling nmicroscopy, membrane microdomain, lipid raft, single cell response, chaperones, proteomics, lipidomics, expression and localization of heat shock proteins
Discipline
General biochemistry and metabolism (Council of Medical and Biological Sciences)60 %
Ortelius classification: Molecular biology
Biophysics (e.g. transport mechanisms, bioenergetics, fluorescence) (Council of Medical and Biological Sciences)30 %
Ortelius classification: Molecular biophysics
Cell differentiation, physiology and dynamics (Council of Medical and Biological Sciences)10 %
Panel Molecular and Structural Biology and Biochemistry
Department or equivalent Institute of Biochemistry (HUN-REN Biological Research Centre Szeged)
Participants Balogh, Gábor
Glatz, Attila
Gombos, Imre
Güngör, Burcin
Horváth, Ibolya
Horváth, Péter
Horváthné dr. Csajbók, Éva
Hunyadi-Gulyás, Éva Csilla
Joó, Ferenc
Mátés, Lajos
Peksel, Begüm
Péter, Mária
Török, Zsolt
Starting date 2012-01-01
Closing date 2015-06-30
Funding (in million HUF) 90.648
FTE (full time equivalent) 12.42
state closed project
Summary in Hungarian
A molekuláris chaperon tulajdonságú stresszfehérjék (Hsp-k) kiemelkedő szerepet játszanak a sejtek védelmében és számos betegség patológiájában. Szintézisük szabályozása, sejten belüli megoszlásuk, valamint membrán asszociációjuk mechanizmusa alig ismert. Ezen folyamatok feltárása kulcsfontosságú alapkutatási cél és egyben kiindulópont új gyógyszerek fejlesztéséhez. Pályázatunkban különböző stresszorok által indukált chaperon (kiemelten a Hsp70 és Hsp25/27) válaszok sejtfelszíni membránokból induló, stresszorspecifikus jelátviteli folyamatainak (pld. az ún Rac1-mediálta kaszkád), továbbá membrán transzlokációjának és kötődésének molekuláris hátterét kívánjuk feltárni heterogén sejtpopulációkban (pld. eltérő agresszivitású izogénikus tumor modellekben) majd értelmezni egyetlen sejt szinten. Kísérleteinkben az általunk fejlesztett ultraszenzitív “egy-molekula követésre alkalmas” mikroszkópia (OTKA Török), továbbá a sejt- és membránfrakcionálás, a membránproteomika, a lipidomika, a molekuláris sejtbiológia (pld. a “Sleeping Beauty” géntranszfer technológia) legkorszerűbb eszköztárát kombináljuk. A sejtek plazmamembránjai lipidfázisának hőstressz-adaptációval kiváltott rigidizációját in vivo katalitikus lipidhidrogénezési eljárással szimuláljuk. A globális, ill. Hsp- család-szelektív “hiper- és hipoaktív” stresszfehérje válasszal jellemezhető, ill. a Hsp lokalizációs mintázatában eltérő sejtpopulációk azonosítása, elkülönítése, membrán nanostruktúráik bazális és stresszindukálta heterogenitásának jellemzése és mindezen faktorok korrelációja beláthatatlan új lehetőségeket kínál a molekuláris stresszbiológiai kutatásokban.
Summary
All living cells produce special proteins called heat shock proteins –many of them are molecular chaperones - that play a prominent role in protecting cells under damaging conditions, like in the pathology of several diseases.
We barely know anything about the regulation of their synthesis, distribution in the cell and membrane association, the knowledge of which have key importance in both basic science and in the development of new drugs.
In this project we plan to discover different stressor-specific signal transduction pathways originating from the cell membrane and leading to stress protein response (Rac1 cascade), the molecular mechanism of membrane translocation and membrane binding in heterogeneous cell population (isogenic tumor model with differing aggressivity) and then interpret at single cell level.
In our experiments we will use large collection of modern methods, like ultrasensitive, single molecule microscopy (OTKA, Torok), cell and membrane fractionation, membrane proteomics, lipidomics and molecular cell biology (gene transfer with sleeping beauty). The rigidization of cell plasma membrane, induced by heat stress will be simulated by in vivo catalytic hydrogenation of fatty acid double bonds of membrane lipids. We will identify and separate those cells which could be characterized with global or stress protein family selective hypo- or hyperactive stress response or different Hsp localization pattern. We will characterize the heterogeneity of basal or stress induced membrane nanostructure. The correlation of all the measured parameters offer unpredictable possibilities in molecular stress biology.




 

Final report

  
Results in Hungarian
Korábban bizonyítottuk, hogy a sejtek általános stresszválaszadó képességének változása és a membránok fluiditása, mikrodomén szerveződése kapcsolt az öregedés és fontos betegségek során. A jelen OTKA pályázat támogatásával célunk a teljes lipidom ill. az egy-sejt szinten követhető, stressz indukálta plazmamembrán fluiditás/fázisállapot és finomszerveződés változásainak feltérképezése, ezen paramétereknek a legfontosabb stresszfehérje (Hsp) családok ill. tagjaik expresszióját módosító hatásainak mélyebb megértése volt. A membrán szintű stressz-érzékelés (jelképzés, jeltovábbítás) és stressz-adaptáció részleteinek feltárását segítette a célzott membránperturbációs metodikák kidolgozása, a meglévők finomítása. Ezek között kiemelten említhetjük a lipidosztály specifikus telítetlen zsírsav hidrogénező katalizátor komplexek élő sejteken történő alkalmazását, továbbá az általános membrán hiperfluidizáló benzilakohol és lipidkölcsönható drogjelölt kismolekulák (pld. hidroximsavak) alkalmazhatóságának kidolgozását. Mivel a citoszolikus Hsp egyes tagjai időlegesen membránkötötteké válhatnak és ezt a kölcsönhatást, annak tartamát bizonyos lipid molekulaspecieszek (esetenként az ún. “hősokk lipidek”) szintje szabályozhatja, a lipidomikai vizsgálataink eredményei ezzel új megközelítésbe kerülnek.
Results in English
Alterations in stress response in ageing and important diseases is known to be coupled with changes of global fluidity and characteristic defects of cell membranes. With the support of this OTKA grant our laboratory aimed to elucidate the interconnection between specific modulations of lipid composition, fluidity- and microdomain organization of the plasma membrane and the expression of heat shock proteins (Hsps) on a single-cell level. We haves shown, that exposure of cells to novel, non-proteotoxic membrane rigidifying hydrogenation catalysts, chemical membrane fluidizers (like benzyl alcohol) or drug candidates (like hydroximic acids) interacting specifically with certain membrane microdomains can significantly refine the expression of various Hsps. In addition we evidenced, that a subpopulation of stress proteins is membrane associated via their specific lipid interactions and can modulate major attributes of the membranes (like fluidity or curvature, orchestrating the operation of distinct raft-associated signaling platforms). The finding that Hsp70 interacts with an anionic phospholipid, bis(monoacylglycero)phosphate revealed exciting possibilities for treating lysosomal storage disorders by increasing the amount of lysosomal Hsp70.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=100857
Decision
Yes





 

List of publications

  
Cadenas C., Vosbeck S. Hein E-M., Hellwig B., Langer A., Hayen H., Franckenstein D., Büttner B., Hammad S., Marchan R., Hermes M., Selinski S., Selinski S., Rahnenführer J., Peksel B., Török Zs., Vigh L., Hengstler J.G.: Glycerophospholipid profile in oncogene-induced senescence., BIOCHIM. BIOPHYS. ACTA – MOL. CELL BIOL. LIPIDS 1821: 1256-1268, 2012
Horváth I., Glatz A., Nakamoto H., Mishkind M.L., Munnik T., Saidi Y., Goloubinoff P., Harwood J.L., Vigh L.: Heat shock response in photosynthetic organisms: membrane and lipid connections., PROG. LIPID RES. 51: 208-220, 2012
Péter M., Balogh G., Gombos I., Liebisch G., Horváth I., Török Zs., Nagy E., Maslyanko A., Benkő S., Schmitz G., Harwood J.L., Vígh L.:: Nutritional lipid supply can control the heat shock response of B16 melanoma cells in culture., MOL. MEMBRANE BIOL. 29: 274-289, 2012
Crul T., Tóth N., Piotto S., Literáti-Nagy P., Tory K., Haldimann P., Kalmár B., Greensmith L., Török Z., Balogh G., Gombos I., Campana F., Concilio S., Gallyas F., Nagy G., Berente Z., Güngör B., Péter M., Glatz A., Hunya Á., Literáti-Nagy Z., Vigh L., Hoogstra-Berends F., Heeres A., Kuipers I., Loen L., Seerden J.P., Zhang D., Meijering R.A., Henning R.H., Brundel B.J., Kampinga H.H., Korányi L., Szilvássy Z., Mandl J., Sümegi B., Febbraio M.A., Horváth I., Hooper P.L., Vigh L.: Hydroximic Acid Derivatives: Pleiotrophic Hsp Co-Inducers Restoring Homeostasis and Robustness., CURR. PHARM. DES. 19: 309-346, 2013
174. Juhász K., Thuenauer R., Spachinger A., Duda E., Horváth I., Vígh L., Sonnleitner A., Balogi Z.: Lysosomal Rerouting of Hsp70 Trafficking as a Potential Immune Activating Tool for Targeting Melanoma., CURR. PHARM. DES. 19: 430-440, 2013
Juhász K., Thuenauer R., Spachinger A., Duda E., Horváth I., Vígh L., Sonnleitner A., Balogi Z.: Lysosomal Rerouting of Hsp70 Trafficking as a Potential Immune Activating Tool for Targeting Melanoma., CURR. PHARM. DES. 19: 430-440, 2013
Torok Z, Crul T, Maresca B, Schutz GJ, Viana F, Dindia L, Piotto S, Brameshuber M, Balogh G, Peter M, Porta A, Trapani A, Gombos I, Glatz A, Gungor B, Peksel B, Vigh L Jr, Csoboz B, Horvath I, Vijayan MM, Hooper PL, Harwood JL, Vigh L: Plasma membranes as heat stress sensors: From lipid-controlled molecular switches to therapeutic applications., BIOCHIM BIOPHYS ACTA &: &, 2014
Balogh G, Peter M, Glatz A, Gombos I, Torok Z, Horvath I, Harwood JL, Vigh L: Key role of lipids in heat stress management, FEBS LETT 587: (13) 1970-1980, 2013
Csoboz B., Balogh G.E., Kusz E., Gombos I., Péter M., Crul T., Güngör B., Haracska L., Bogdanovics G., Török Z., Horváth I., Vígh L.:: Membrane fluidity matters: Hyperthermia from the aspects of lipids and membranes., INT. J. HYPERTHER. 29: 491-499, 2013
Güngör B., Gombos I., Crul T., Ayaydin F., Szabó L., Török Zs., Mátés L., Vígh L., Horváth I.:: Rac1 participates in thermally induced alterations of the cytoskeleton, cell morphology and lipid rafts, and regulates the expression of heat shock proteins in B16F10 mel, PLOS ONE, in press, 2014
Tóth M.E., Vígh L., Sántha M.:: Alcohol stress, membranes, and chaperones., CELL STRESS CHAPERON., in press, 2014
Hooper P.L., Balogh G., Rivas E., Kavanagh K., Vigh L.:: The importance of the cellular stress response in the pathogenesis and treatment of type 2 diabetes., CELL STRESS CHAPERON, in press, 2014
Literáti-Nagy Z., Tory K., Literáti-Nagy P., Bajza A., Vígh L. Jr., Vígh L., Mandl J., Szilvássy Z.:: Synergetic Insulin Sensitizing Effect of Rimonabant and BGP-15 in Zucker-Obes Rats., PATHOL ONCOL RES. 19: 571-575, 2013
Balogh G, Peter M, Glatz A, Gombos I, Torok Z, Horvath I, Harwood JL, Vigh L: Key role of lipids in heat stress management, FEBS LETT 587: (13) 1970-1980, 2013
Torok Z, Crul T, Maresca B, Schutz GJ, Viana F, Dindia L, Piotto S, Brameshuber M, Balogh G, Peter M, Porta A, Trapani A, Gombos I, Glatz A, Gungor B, Peksel B, Vigh L Jr, Csoboz B, Horvath I, Vijayan MM, Hooper PL, Harwood JL, Vigh L: Plasma membranes as heat stress sensors: From lipid-controlled molecular switches to therapeutic applications., BBA-BIOMEMBRANES &: &, 2014




 

Events of the project

  
2016-09-05 14:19:53
Résztvevők változása
2014-09-01 11:10:38
Résztvevők változása
2013-04-09 16:47:48
Résztvevők változása



Back »