Signaling pathways of thromboxane receptors in the vascular smooth muscle.  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
101775
Type K
Principal investigator Benyó, Zoltán
Title in Hungarian A tromboxán receptorok jelátviteli folyamatai érsimaizomban.
Title in English Signaling pathways of thromboxane receptors in the vascular smooth muscle.
Keywords in Hungarian Tromboxán A2, simaizom, szignáltranszdukció, vazokonstrikció, vazomóció, vazospazmus
Keywords in English Thromboxane A2, smooth muscle, signal transduction, vasoconstriction, vasomotion, vasospasm
Discipline
Analysis, modelling and simulation of biological systems (Council of Medical and Biological Sciences)100 %
Panel Genetics, Genomics, Bioinformatics and Systems Biology
Department or equivalent Clinical Research Dept. (Semmelweis University)
Participants Fekete, Katalin
Horváth, Béla András
Iring, András
Németh, Tamás
Párkányi, Adrienn Szilvia
Ruisanchez, Éva
Tölgyesi, Judit Eszter
Starting date 2012-01-01
Closing date 2015-12-31
Funding (in million HUF) 28.862
FTE (full time equivalent) 6.61
state closed project
Summary in Hungarian
A tromboxán A2 (TXA2) vazokonstriktor hatását a TP-receptorok közvetítik, melyek intracelluláris jelátviteli folyamataiban különböző heterotrimer G-fehérjék (Gq/11, G12/13 és Gi) is közreműködhetnek. Mivel a TP-receptorok által kiváltott vazokonstrikció többnyire igen erős és vazodilatátorokkal szemben ellenálló, feltételezhető, hogy közvetítésében egyszerre több jelátviteli mechanizmus is szerepet játszik, mely magyarázattal szolgálhat a TXA2-hoz köthető kóros érreakciók (pl. vazospasmus) kialakulására is. Előzetes kísérleteinkben bizonyítékot találtunk egy TP-receptorok által közvetített intracelluláris Ca2+-felszabadító mechanizmusra, mely független a klasszikus Gq/11-foszfolipáz C béta (PLCβ) jelátviteli úttól, közvetítésében szerepet játszik a kis G-fehérje RhoA, viszont nem szükséges hozzá a Rho-kináz (ROCK) aktiválódása.

A tervezett projektben a következő kérdésekre keressük a választ:
1.) Mely heterotrimer G-fehérjék közvetítik a TP-receptorok aktiválódására kialakuló intracelluláris Ca2+ szignált, mely független a Gq/11- PLCβ jelátviteli úttól?
2.) Milyen jelátviteli mechanizmusok közvetítik a TP-receptorok által kiváltott RhoA aktivációt?
3.) Milyen jelátviteli kapcsolat van a RhoA aktivációja és a Ca2+-felszabadulás között?
4.) A TP-receptorok jelátviteli folyamatai közül melyek felelősek a TXA2 által kiváltott kóros érreakciók (pl. vazomóció és vazospazmus) kialakulásáért?

Kísérleteink minden bizonnyal hozzá fognak járulni a TP-receptorok által közvetített jelátviteli mechanizmusok jobb megértéséhez az érsimaizomban. Reményeink szerint azonosítani tudjuk majd azokat a folyamatokat, melyek kórélettani körülmények között a TXA2 kóros hatásait közvetítik, és így célzott befolyásolásuk alapját képezheti új terápiás eljárásoknak.
Summary
Thromboxane A2 (TXA2) exerts its vasoconstrictor effect via stimulation of TP-receptors. The signaling mechanism of TP-mediated vascular smooth muscle (VSM) contraction is obscure, since TP-receptors have been shown to couple to several heterotrimeric G-proteins including Gq/11, G12/G13 and Gi. Therefore, TXA2 may potentially activate all three main vasoconstrictor signaling pathways of the VSM. Observations that TP-activation induces strong and stable tonic vasoconstriction, which is resistant to relaxant agents, indicate that TXA2 may stimulate several contractile pathways simultaneously, which would also explain its role in pathophysiological vascular reactions, e.g. in vasospasm. In preliminary experiments we found evidence for a TP-receptor mediated intracellular Ca2+–releasing mechanism, which is independent of the classical Gq/11-phospholipase C beta (PLCß)-mediated pathway, involves the activation of the monomeric GTP-binding protein RhoA but not that of Rho-kinase (ROCK).

In the proposed project the following questions will be addressed:
1) Which G-proteins mediate the Gq/11-PLCβ-independent intracellular Ca2+-releasing mechanism activated by TP-receptors?
2) Which signaling pathway(s) mediate(s) RhoA activation upon stimulation of TP-receptors?
3) What is the link between RhoA activation and intracellular Ca2+-release?
4) Which signaling mechanisms are responsible for vascular reactions characteristic for TP-receptor activation under pathophysiological conditions: i.e. development of vasomotion and vasospasm?

We believe that our planned studies will help to clarify TP-receptor mediated signaling mechanisms of the VSM and their functional interrelationship. Furthermore, we are aiming to identify the signaling pathways responsible for pathophysiological reactions upon stimulation of TP-receptors in the VSM. Our studies will probably lead to the identification of novel therapeutic targets in vascular diseases.




 

Final report

  
Results in Hungarian
Eredményeink szerint a tromboxán receptorok (TP) gyenge aktiválódásakor kialakuló értónus-fokozódást és a más vazokonstriktorokkal szembeni fokozott válaszkészséget a G12/13 jelátviteli út közvetíti. Erősebb receptor-aktiváció mellett azonban a Gq/11 és G12/13 fehérjék által közvetített szignáltranszdukciós mechanizmusok egyaránt aktiválódnak, és ezzel lehet összefüggésben a rendkívül erős és vazodilatátorokkal szemben rezisztens vazospazmus kialakulása. Kimutattuk továbbá, hogy a Gq/11 mellett a G12/13 - RhoA - foszfolipáz Cε (PLCε) jelátviteli út is szerepet játszik a TP-receptorok aktiválódásának hatására kialakuló Ca2+-szignál kiváltásában az érsimaizomban. Leírtuk, hogy mind TP-, mind pedig PLCε-KO egerekben csökkent a nitrogén monoxid (NO)-hiányos állapotban kialakuló hipertónia, ami arra utal, hogy az általunk újonnan leírt jelátviteli útnak szerepe van a kialakulásában. Miután eredményeink igazolták a PLCε szerepét a TP-receptorok által közvetített vazonkonstrikcióban, megvizsgáltuk, hogy játszik-e hasonló szerepet az lizofoszfatidsav (LPA) érhatásaiban. Leírtuk, hogy ép erekben az LPA vazodilatációt okoz az endotheliális NO szintetáz LPA1 receptorok és PLCß által közvetített, de PLCε-tól független aktiválódása által. Endothelium hiányában azonban a simaizom LPA1 receptorok aktivációjának eredményeképpen Gi/o- és ciklooxigenáz-1-függő módon fokozódik a tromboxán A2 termelés, amely autokrin/parakrin módon TP-receptorok által közvetített vazokonstrikciót hoz létre.
Results in English
According to our results, moderate activation of thromboxane prostanoid (TP) receptors leads to vasoconstriction and enhanced vascular reactivity to other vasoconstrictive agents, both mediated by G12/13 signaling. However, higher receptor activity stimulates Gq/11 signal transduction as well, resulting in a vasospasm resistant to even very potent vasodilators. We have also described that apart from the Gq/11, the G12/13 - RhoA - phospholipase Cε (PLCε) pathway is also involved in the in the Ca2+ signal elicited by TP receptor activation in vascular smooth muscle. We observed that after inhibition of the nitric oxide synthase (NOS), hypertension is less pronounced in TP- and PLCε-KO animals, indicating that this novel signal transduction pathway may have a role in NO-deficiency related hypertension. After verifying the role of PLCε in TP receptor mediated vasoconstriction, we aimed to investigate its involvement in the vascular effects of lysophosphatidic acid (LPA). According to our findings, in the presence of intact endothelium LPA evokes vasorelaxation via an LPA1 receptor – PLCß – endothelial NOS pathway, independently of the activation of PLCε. Hovewer, if the endothelium is damaged, LPA1 receptor activation of the vascular smooth muscle results in a Gi/o- and cyclooxygenase-1-dependent autocrine/paracrine thromboxane release and a consequent TP receptor mediated vasoconstriction.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=101775
Decision
Yes





 

List of publications

  
Dancs PT, Ruisanchez É, Balogh A, Panta CR, Miklós Z, Nüsing RM, Aoki J, Chun J, Offermanns S, Tigyi G, Benyó Z: LPA1 receptor-mediated thromboxane A2 release is responsible for lysophosphatidic acid-induced vascular smooth muscle contraction, FASEB J. 2017 Jan 9. pii: fj.201600735R. doi: 10.1096/fj.201600735R. [Epub ahead of print], 2017
Ruisanchez E, Cselenyak A, Papp RS, Nemeth T, Kaldi K, Sandor P, Benyo Z: Perivascular expression and potent vasoconstrictor effect of dynorphin a in cerebral arteries., PLOS ONE 7: (5) e37798, 2012
Iring A, Ruisanchez E, Leszl-Ishiguro M, Horvath B, Benko R, Lacza Z, Jarai Z, Sandor P, Di Marzo V, Pacher P, Benyo Z: Role of endocannabinoids and cannabinoid-1 receptors in cerebrocortical blood flow regulation, PLOS ONE 8: (1) e53390, 2013
Ruisanchez E, Dancs P, Kerek M, Nemeth T, Farago B, Balogh A, Patil R, Jennings BL, Liliom K, Malik KU, Smrcka AV, Tigyi G, Benyo Z: Lysophosphatidic acid induces vasodilation mediated by LPA1 receptors, phospholipase C, and endothelial nitric oxide synthase., FASEB J 28: (2) 880-890, 2014
Szekeres M, Nadasy GL, Turu G, Soltesz-Katona E, Benyo Z, Offermanns S, Ruisanchez E, Szabo E, Takats Z, Batkai S, Toth ZE, Hunyady L: Endocannabinoid-mediated modulation of G protein-coupled receptor signaling-induced vasoconstriction and hypertension., MOL CELL ENDOCRINOL 403: 46-56, 2015
Benyo Z, Ruisanchez E, Leszl-Ishiguro M, Sandor P, Pacher P: Endocannabinoids in Cerebrovascular Regulation, AM J PHYSIOL HEART C 310: (7) H785-H801, 2016
Polycarpou A, Hricisak L, Iring A, Safar D, Ruisanchez E, Horvath B, Sandor P, Benyo Z: Adaptation of the Cerebrocortical Circulation to Carotid Artery Occlusion Involves Blood Flow Redistribution between Cortical Regions and is Independent of eNOS., AM J PHYSIOL HEART C In Press: In Press, 2016
Dancs PT, Ruisanchez E, Balogh A, Panta CR, Miklos Zs, Nusing RM, Aoki J, Chun J, Offermanns S, Tigyi G, Benyo Z: LPA1 receptor-mediated thromboxane A2 release is responsible for lysophosphatidic acid-induced vascular smooth muscle contraction, FASEB J: under revision, 2016
Horváth B, Iring A, Benyó B, Hermán P, Lenzsér G, Lacza Z, Sándor P, Benyó Z: Low frequency pial arterial vasomotion and cerebrocortical blood flow oscillations in rodents: role of nitric oxide and thromboxane A2, Abstract Book p. 266, Paper P268, Meeting of the Society for Research on Biological Rhythms, 2012
Szekeres M, Nádasy Gy, Soltész-Katona E, Benyó Z, Tóth Zs E, Hunyady L: Endocannabinoid-mediated modulation of GPCR signaling-induced vasoconstriction and hypertension, ACTA PHYSIOL 211 (Suppl. s697): 70 (P2.15), 2014
Farago B, Dér B, Ruisanchez É, Őrsy P, Offermanns S, Benyó Z: Neurokinin A induced contraction of the urinary bladder smooth muscle, ACTA PHYSIOL 211 (Suppl. s697): 76-77 (P3.3), 2014
Ruisanchez É, Dancs P, Kerék M, Németh T, Faragó B, Panta R, Balogh A, Tigyi G, Benyó Z: Vasoactive actions of lysophosphatidic acid, ACTA PHYSIOL 211 (Suppl. s697): 88 (P4.14), 2014
Moré D, Ruisanchez É, Dancs P, Kerék M, Offermanns S, Benyó Z: Sphingosine-1-phosphate enhances the contractile responsiveness of vascular smooth muscle via distinct S1P2 receptor mediated pathways, ACTA PHYSIOL 211 (Suppl. s697): 169 (P12.9), 2014
Németh T, Ruisanchez É, Hricisák L, Iring A, Merkely B, Hunyady L, Smrcka AV, Offermanns S, Benyó Z: Signaling pathways of thromboxane receptor-mediated vasoconstriction, ACTA PHYSIOL 211 (Suppl. s697): 37 (S4-B5), 2014
Dancs P, Ruisanchez É, Kerék M, Balogh A, Offermanns S, Tigyi G, Benyó Z,: Role of LPA and thromboxane receptors in the lysophosphatidic acid induced vasoconstriction, Abstract book, Abstract No. 94, Bioactive Lipids in Cancer, Inflammation, and Related Diseases, 2015
Móré D, Ruisanchez É, Dancs P, Hricisák L, Panta C R, Kerék M, Offermanns S, Benyó Z: Mechanism of sphingosine-1-phosphate induced vascular smooth muscle contraction under hyperkalemic conditions, Abstract book, Abstract No. 152, Bioactive Lipids in Cancer, Inflammation, and Related Diseases, 2015
Németh T, Ruisanchez É, Hricisák L, Iring A, Horváth B, Smrcka A V, Merkely B, Offermanns S, Benyó Z: Thromboxane receptor signaling in the cardiovascular system, Abstract book, Abstract No. 34, Bioactive Lipids in Cancer, Inflammation, and Related Diseases, 2015
Marosi G, Dybvig A S, Straky Z, Korda D, Benyó Z, Ruisanchez É, Kiss L: Mechanisms of action of sphingomyelinase induced enhanced vasorelaxation in db/db mice., Abstract book, Abstract No. 164, Bioactive Lipids in Cancer, Inflammation, and Related Diseases, 2015
Dancs P, Móré D: Szfingozin-1-foszfát az S1P2 receptor - G12/13 - Rho-kináz jelvátviteli úton keresztül tartósan fokozza az érsimaizom kontrakciós válaszkészségét, Orvosképzés 2013. 1.: 107, 2013
Straky Z, Korda D: A szfingomyelinase által kiváltott NO-függő relaxáció felerősödik 2-es típusú diabeteses egerek ereiben, Orvosképzés 2013. 1.: 105, 2013
Dancs P, Panta C R: Az LPA- és thromboxán-receptorok szerepe a lizofoszfatidsav okozta vazokonstrikcióban, Orvosképzés 2014. 2.: 205, 2014
Dancs P, Panta C R: Vasoactive actions of lysophosphatidic acid, Orvosképzés 2015. 1.: 22, 2015
Móré D, Calderia H M A: Signaling pathways of sphingosine-1-phosphate in vascular smooth muscle contraction, Orvosképzés 2015. 1.: 25, 2015
Polycarpou A: Evidence against the role of endothelial nitric oxide synthase in the autoregulation of the cerebrocortical blood flow, Orvosképzés 2015. 1.: 101, 2015
Móré D, Panta C R: A szfingozin-1-foszfát vazokonstriktor hatásának vizsgálata hiperkalémiás körülmények között, Orvosképzés 2015. 1.: 100, 2015
Hobot E, Wafa D: A lizofoszfatidsav erős vazokonstriktor a koronáriaerekben, Orvosképzés 2015. 1.: 99, 2015
Dér B, Molnár P: A neurokinin A szerepe a húgyhólyag simaizom működésének szabályozásában, Orvosképzés 2015. 1.: 258, 2015
Ruisanchez É, Cselenyák A, Papp R S, Németh T, Káldi K, Sándor P, Benyó Z: Dynorphin A perivaszkuláris expressziója és erős vazokonstriktor hatása agyi erekben, Absztraktfüzet:172, A Magyar Élettani Társaság Kongresszusa, 2012
Szekeres M, Nádasy G, Tóth Z, Várnai P, Soltész-Katona E, Ruisanchez É, Benyó Z, Hunyady L: Angiotenzin II jelátvitel-függő endokannabinoid hatás heterogentiása az artériás rendszerben, Absztraktfüzet: 34, Magyar Élettani Társaság Kongresszusa, 2012
Dancs P, Móré D, Ruisanchez É, Kerék M, Panta C R, Caldeira H M A, Offermanns S, Benyó Z: Signaling pathways of sphingosine-1-phosphate in vascular smooth muscle contraction, Meeting Booklet: 135, International Ceramide Conference Sphinglipid Club Joint Meeting, 2015
Dybvig A S, Marosi G, Straky Z, Korda D, Benyó Z, Ruisanchez É, Kiss L: The role of hydrogen sulfide on enhanced sphingomyelinse induced vasorelaxation in db/db/ mice, Nitric Oxide 47: S26-27, 2015
Benyó Z, Dancs P, Ruisanchez É, Kerék M, Balogh A, Nüsing R M, Offermanns S, Tigyi G: Lysophospholipid Mediators in the Pathophysiology of Vascular Function, Abstract book: Poster #27, FASEB Science Research Conferences, 2015
Dancs P, Ruisanchez É, Nagy Z, Renukadevi P, Németh T, Liliom K, Tigyi G, Benyó Z: A lizofoszfatidsav endothelium-függő vazorelaxáns hatása, Absztraktfüzet: 106, A Magyar Élettani Farmakológiai és Mikrocirkulációs Társaságok 2013. Évi Közös Tudományos Kongresszusa, 2013
Korda D, Straky Z, Faragó B, Párkányi A, Ruisanchez É, Benyó Z, Kiss L: A szfingomielináz vazoaktív hatásai diabéteszben, Absztraktfüzet: 101, A Magyar Élettani Farmakológiai és Mikrocirkulációs Társaságok 2013. Évi Közös Tudományos Kongresszusa, 2013
Móré D, Dancs P, Nagy Z, Benyó Z, Ruisanchez É: A szfingozin-1-foszfát tartósan fokozza az erek kontrakciós válaszkészségét, Absztraktfüzet: 99, A Magyar Élettani Farmakológiai és Mikrocirkulációs Társaságok 2013. Évi Közös Tudományos Kongresszusa, 2013
Kiss L, Straky Zs, Korda D, Parkanyi A, Ruisanchez É, Benyo Z: Sphingomyelinase induces nitric oxide and hydrogen sulfide dependent vasorelaxation in db/db mice, CARDIOVASC RES 103 (Suppl. 1): P186, 2014
Szekeres M, Nadasy GL, Turu G, Soltesz-Katona E, Benyo Z, Offermanns S, Ruisanchez E, Szabo E, Takats Z, Batkai S, Toth ZE, Hunyady L: Endocannabinoid-mediated modulation of G protein-coupled receptor signaling-induced vasoconstriction and hypertension., MOL CELL ENDOCRINOL 403: 46-56, 2015
Farago B, Dér B, Ruisanchez É, Őrsy P, Offermanns S, Benyó Z: Neurokinin A induced contraction of the urinary bladder smooth muscle, ACTA PHYSIOL 211: (Suppl. s697), 2014
Moré D, Ruisanchez É, Dancs P, Kerék M, Offermanns S, Benyó Z: Sphingosine-1-phosphate enhances the contractile responsiveness of vascular smooth muscle via distinct S1P2 receptor mediated pathways, ACTA PHYSIOL 211: (Suppl. s697), 2014
Németh T, Ruisanchez É, Hricisák L, Iring A, Merkely B, Hunyady L, Smrcka AV, Offermanns S, Benyó Z: Signaling pathways of thromboxane receptor-mediated vasoconstriction, ACTA PHYSIOL 211: (Suppl. s697), 2014
Ruisanchez E, Dancs P, Kerek M, Nemeth T, Farago B, Balogh A, Patil R, Jennings BL, Liliom K, Malik KU, Smrcka AV, Tigyi G, Benyo Z: Lysophosphatidic acid induces vasodilation mediated by LPA1 receptors, phospholipase C, and endothelial nitric oxide synthase., FASEB J 28: (2) 880-890, 2014
Ruisanchez É, Dancs P, Kerék M, Németh T, Faragó B, Panta R, Balogh A, Tigyi G, Benyó Z: Vasoactive actions of lysophosphatidic acid, ACTA PHYSIOL 211: (Suppl. s697), 2014
Szekeres M, Nádasy Gy, Soltész-Katona E, Benyó Z, Tóth Zs E, Hunyady L: Endocannabinoid-mediated modulation of GPCR signaling-induced vasoconstriction and hypertension, ACTA PHYSIOL 211: (Supplement s697), 2014
Iring A, Ruisanchez E, Leszl-Ishiguro M, Horvath B, Benko R, Lacza Z, Jarai Z, Sandor P, Di Marzo V, Pacher P, Benyo Z: Role of endocannabinoids and cannabinoid-1 receptors in cerebrocortical blood flow regulation, PLOS ONE 8: (1) e53390, 2013
Horváth B, Iring A, Benyó B, Hermán P, Lenzsér G, Lacza Zs, Sándor P, Benyó Z: Low frequency pial arterial vasomotion and cerebrocortical blood flow oscillations in rodents, 13th Biennial Meeting of the Society for Research on Biological Rhythms. Conference Program pp. 266 Paper P268., 2012
Ruisanchez E, Cselenyak A, Papp RS, Nemeth T, Kaldi K, Sandor P, Benyo Z: Perivascular expression and potent vasoconstrictor effect of dynorphin a in cerebral arteries., PLOS ONE 7: (5) e37798, 2012
Ruisanchez É, Cselenyák A, Papp RS, Németh T, Káldi K, Sándor P, Benyó Z: Perivascular expression and potent vasoconstrictor effect of dynorphin A in cerebral arteries, PLoS One 7(5):e37798, 2012
Iring A, Ruisanchez É, Leszl-Ishiguro M, Horváth B, Benkő R, Lacza Z, Járai Z, Sándor P, Di Marzo V, Pacher P, Benyó Z: Role of endocannabinoids and cannabinoid-1 receptors in cerebrocortical blood flow regulation, PLoS One 8(1):e53390, 2013
Horváth B, Iring A, Benyó B, Hermán P, Lenzsér G, Lacza Z, Sándor P, Benyó Z: Low frequency pial arterial vasomotion and cerebrocortical blood flow oscillations in rodents: role of nitric oxide and thromboxane A2, Meeting of the Society for Research on Biological Rhythms, May 19-23, Destin, FL, USA, 2012
Ruisanchez É, Cselenyák A, Papp RS, Németh T, Káldi K, Sándor P, Benyó Z: Perivascular expression and potent vasoconstrictor effect of dynorphin A in cerebral arteries, PLoS One 7(5):e37798, 2012
Iring A, Ruisanchez É, Leszl-Ishiguro M, Horváth B, Benkő R, Lacza Z, Járai Z, Sándor P, Di Marzo V, Pacher P, Benyó Z: Role of endocannabinoids and cannabinoid-1 receptors in cerebrocortical blood flow regulation, PLoS One 8(1):e53390, 2013
Horváth B, Iring A, Benyó B, Hermán P, Lenzsér G, Lacza Z, Sándor P, Benyó Z: Low frequency pial arterial vasomotion and cerebrocortical blood flow oscillations in rodents: role of nitric oxide and thromboxane A2, Meeting of the Society for Research on Biological Rhythms, May 19-23, Destin, FL, USA, 2012
Ruisanchez E, Dancs P, Kerék M, Németh T, Faragó B, Balogh A, Patil R, Jennings BL, Liliom K, Malik KU, Smrcka AV, Tigyi G, Benyó Z: Lysophosphatidic acid induces vasodilation mediated by LPA1 receptors, phospholipase C, and endothelial nitric oxide synthase, FASEB J. 28: 880–890, 2014



Back »