 |
Significance and novel roles of the multifunctional transglutaminase 2 protein in the biology and pathobiochemistry of human cells
|
Help 
Print 
|
Here you can view and search the projects funded by NKFI since 2004
Back »
|
| |
Details of project |
|
|
| Identifier |
105046 |
| Type |
NK |
| Principal investigator |
Fésüs, László |
| Title in Hungarian |
A humán multifunkcionális transzglutamináz 2 fehérje sejtbiológiai, patobiokémiai jelentősége és újonnan felismerhető szerepei |
| Title in English |
Significance and novel roles of the multifunctional transglutaminase 2 protein in the biology and pathobiochemistry of human cells |
| Keywords in Hungarian |
transzglutamináz 2, szerkezet és funkció, sejten belüli lokalizáció, aktiválás, mitokondrium, őssejt, differenciálódás, deléció, génmódosítés, ceöliákia, neurodegeneráció |
| Keywords in English |
Transglutaminase 2, structure and function, cellular localization, activation, mitochondria, stem cells, differentiation, deletion, gene editing, celiac disease, neurodegeneration |
| Discipline |
| General biochemistry and metabolism (Council of Medical and Biological Sciences) | 40 % | | Ortelius classification: Biochemistry | | Cell differentiation, physiology and dynamics (Council of Medical and Biological Sciences) | 30 % | | Biological basis of diseases related to the above (Council of Medical and Biological Sciences) | 30 % |
|
| Panel |
Molecular and Structural Biology and Biochemistry |
| Department or equivalent |
Department of Biochemistry and Molecular Biology (University of Debrecen) |
| Participants |
Balajthy, Zoltán
Bartáné Tóth, Beáta
Buchan, Gyöngyi
Demény, Máté Ágoston
Fuxreiter, Mónika
Garabuczi, Éva
Kanchan, Kajal
Király, Róbert
Korponay-Szabó, Ilma Rita
Kristóf, Endre Károly
Lábiscsák, Péter
Mádi, András
Német, István
Sárvári, Anitta Kinga
Simon-Vecsei, Zsófia
Szondy, Zsuzsa
Tóth, Boglárka
|
| Starting date |
2013-01-01 |
| Closing date |
2017-12-31 |
| Funding (in million HUF) |
98.001 |
| FTE (full time equivalent) |
31.77 |
| state |
closed project |
Summary in Hungarian A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
Mára ismert, hogy a transzglutamináz 2 (TGM2) szerepet játszhat a rákban, degeneratív idegi kórképekben és a gyulladásban. Eredményeink szerint a TGM2 egyike a legkevésbé polimorf emberi fehérjéknek. Ez arra enged következtetni, hogy erős evolúciós nyomás alatt áll. A TGM2 szerteágazó élettani és kórtani szerepével kapcsolatban számos kérdés még mindig tisztázatlan. Több olyan szénior kutató társul ehhez a pályázathoz, aki hosszú ideje dolgozik és publikál a transzglutamináz területen, hogy a legfontosabb, a TGM2-vel kapcsolatban ma felmerülő kérdéseket megválaszolja. Ehhez új komputációs megközelítést, biofizikai módszereket, új sejtmodelleket (knockout, és génmanipulált sejtvonalakat) kívánnak alkalmazni, továbbá differenciáltatott őssejteket, egészséges kontrollokból és betegekből származó primer sejtvonalakat, valamint egy sejtes neurodegeneráció-modellt tanulmányoznak majd. Új szerkezeti motívumok, interakciós felszínek, és módosítási helyek azonosítását végezik el. Tervezik a TGM2 Ca2+-aktivált formájának és transzamidáló működésének lokalizációját sejteken belül, annak felderítését, hogy mi a szerepe a mitokondriális Ca2+-homeosztázis és energia-metabolizmus fenntartásában, és annak tisztázását, hogy mely enzimatikus működése játszik szerepet a sejtdifferenciációban. Vizsgálni fogják, hogy milyen TGM2 által befolyásolt jelátviteli útvonal játszik szerepet a gluténre adott válaszban lisztérzékenységben, illetve hogy a TGM2 működése szükséges-e zárványok képződéséhez az idegsejtekben. Az eredmények várhatóan új molekuláris szabályozási mechanizmusokat fednek majd fel alapvető sejtélettani jelenségek hátterében, és hozzájárulnak jelentős kórfolyamatok megértéséhez.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Egyre nyilvánvalóbb, hogy a TGM2 sejten belüli szerepe jobban szabályozott, kálcium-aktivált transzamidáló működése finomabban hangolt, mint korábban képzeltük. Valószínűleg dinamikusan igazodik a sejt életfolyamataihoz, és a sejten belülről és kívülről érkező behatások egyaránt befolyásolják. Feltehetően specifikusan képes fehérjéket módosítani. Feltételezésünk szerint a TGM2 az emberben mindeddig le nem írt szerepkört nyert. Ezt a feltevést követve a következő kérdéseket kívánjuk megválaszolni. 1) Meghatározhatók-e új funkcionális motívumok, interakciós felszínek, poszttranszlációs módosítási helyek a TGM2-ben szisztematikus komputációs elemzés útján? Bizonyítható-e ezek szerepe biokémiai és sejtes kísérletekkel? 2) Lehetséges-e detektálni a kálcium-aktivált enzimkonformációt egy újonnan kialakítandó bioszenzor segítségével élő, és elhaló félben lévő sejtekben? 3) Befolyásolja-e a TGM2 alap sejtműködésekre kiható módon a sejt energia-háztartását a mitokondriális kálcium-felvétel elősegítése révén? 4) Enzimatikus és biokémiai működései közül melyik szabályozza a génkifejeződést myeloid, és mesenchimális őssejtekben? 5) Milyen sejtadhéziós jelátviteli folyamatokat közvetít a TGM2 primer endotél sejtekben, s megmegyarázható-e a gluténre adott kóros válaszreakció lisztérzékeny egyénekben ezeknek az útvonalaknak a rendellenességével? 6) Szerepet játszik-e a TGM2 a degeneratív idegi kórképekben fellépő fehérjeaggregációban és depozitumok képződésében az idegsejteken belül?
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
A molekuláris biológiai alapkutatástól elvárható, hogy alapvető sejtélettani jelenségekről nyújtson magyarázatot, és megalapozza a beavatkozás lehetőségét, ha ezek a folyamatok károsodnak. 1) A projekt során kifejlesztendő módszerek elősegítik a transzglutamináz 2 (TGM2) sejten belüli és kívüli funkciójának tisztázását, új szubsztrátok és kölcsönható partnerek azonosítását. 2) A Ca2+-aktivált TGM2 detektálását célzó eljárás mind az elgondolást, mind az alkalmazott technikát illetően egészen újszerű, és olyan problémára ad választ, amely évek óta foglalkoztatja a területen dolgozó kutatókat. 3) Várakozásunk szerint igazoljuk majd a TGM2, a mitokondriális kálcium-homeosztázis és ATP-termelés kapcsolatát. 4) Egy új kísérleti rendszerben, melyhez hasolót a területen még nem használtak, azonosítjuk azt a biokémiai aktivitását, mely a myeloid és mesenchymális őssejt-differenciációban megállapított szerepének hátterében áll. Tisztázzuk, milyen fehérjékkel hat kölcsön, melyeket módosít eközben. 5) Az egészséges és lisztérzékeny egyénekből származó endoteliális sejtvonalak választ adnak majd, hogy van-e olyan, a TGM2 által befolyásolt jelátviteli útvonal, amely hajlamosít glutén-indukálta enteropathiára. 6) Egy szintén új sejtes modell teszi lehetővé annak megértését, hogy hogyan befolyásolja a TGM2 a sejten belül denaturálódó fehérjék sorsát, és mely funkciója lényeges a sejteken belüli zárványok képződéséhez neurodegeneratív idegrendszeri kórképekben. 7) Komputációs eljárásokkal új, a szerkezeti adatokon alapuló magyarázatot adunk a TGM2 funkcióira, melyeket kísérletesen ellenőrzünk. Ennek alapján fény derülhet a TGM2 rendkívül csekély polimorfizmusának okára és jelentőségére az emberi populációban.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
Testünk és szerveink működése az őket felépítő sejtek működésétől függ, a sejteket pedig a génekben kódolt fehérjék építik fel és működtetik. Összesen körülbelül 21000 gén határozza meg a sejtjeinkben megtalálható fehérjéket, de csak ezek felének ismerjük a szerepét. Ám még az ismert működésűeknek is lehetnek nem felderített feladatai, amelyeket szintén meg kell fejtenünk, hogy értsük, hogyan működik a testünk. Az egyik ilyen sok szereppel bíró fehérje a transzglutamináz 2, rövidítve TGM2, nevű enzim. A TGM2 más fehérjéket módosít, és többel képes összekapcsolódni is a sejteken belül, de ennek a viselkedésnek a magyarázata nem teljesen világos. Hogy megértsük, mit is csinál, először számításokat végzünk majd. Nagy, fehérjékről szóló adatbázisokban más fehérjék részleteivel hasonlítjuk össze a TGM2-t. Az érdekesnek látszó részeit génmodifikáció révén megváltoztatjuk, vagy eltávolítjuk, hogy kiderüljön, mi ezeknek a következménye a működésére nézve. Készítünk továbbá egy bioszenzort, ami képes jelezni, hol kezd működni ez az enzim a sejten belül. Be akarjuk bizonyítani, hogy a TGM2-re szükség van ahhoz, hogy a sejtek energiát tudjanak felszabadítani, és azt is, hogy bizonyos sejtek őssejtekből történő kialakulásához is kell. Azok a sejtek, amellyekkel dolgozunk, egészséges vagy lisztérzékenységre hajlamos személyekből származnak. Így azt is kideríthetjük, mi a TGM2 szerepe a lisztérzékenység kialakulásában. Feltételezik, hogy a TGM2 más fehérjék összecsapzódásának előidézése révén hozzájárul az idegsejtek halálához Alzheimer kórban és más idegrendszeri betegségekben. Kísérleteinkkel igyekszünk ezeket a folyamatokat is megérteni, hogy hozzájárulhassunk a gyógyításukhoz.
| Summary Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
In recent years the multifunctional transglutaminase 2 (TGM2) has attracted increasing research interest because of its possible involvement in major diseases like cancer, neurodegeneration and inflammation. It has been recently revealed by the group of the principle investigator that TGM2 is among the least polymorphic proteins in the human genome suggesting strong evolutionary constrain on the protein. However, basic questions about its divergent biochemical functions, interacting partners, physiology and pathology in human cells remained unanswered. Senior investigators with a long publication record on the TGM2 field have joined efforts to address the most pressing issues. Novel computational approaches, molecular technologies and unique cellular models have and will be introduced including human knock-out cell lines and their gene edited variants, differentiating stem cells, primary cell lines from normal individuals and patients and cellular models of neurodegeneration. They intend to search for novel functional motifs, interaction domains and modification sites. They plan to learn how and in which cell compartment TGM2 is Ca2+-activated for transamidation, what its role is in mitochondrial Ca2+ homeostasis and energy metabolism, which of its enzymatic or non-enzymatic function is responsible for regulating differentiation, what TGM2 related signaling pathway may have significance in the celiac gluten response, whether it is essential for inclusion body formation in neurons. It is expected that the results will reveal novel molecular regulatory elements in basic cellular phenomena and contribute to our understanding of major pathologic disorders.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
It is emerging that the control of TGM2 activities and functions in human cells and to evoke its Ca2+-activated transamidation potential involve more finesse than it was thought before. It may be delicately tuned to events in the cell’s life and regulated by stimuli acting from outside and within to specifically modify proteins in determining crucial cellular events. We also hypothesize that human TGM2 has gained so far unrevealed cellular functions. Going on this assumption we wish to answer several key questions 1.) Can systematic computational analysis of the human TGM2 structure predict regions with novel motifs, interaction domains, modification sites and can specific function of these be proven in biochemical and cellular experiments? 2.) Is it possible and under what conditions that the Ca2+-activated TGM2 conformation is detected with a newly developed biosensor in various compartments of living and dying cells and what are the interacting partners and substrates? 3.) Does TGM2 promote mitochondrial calcium uptake and influence energy homeostasis of cells with significance in basic cellular functions? 4.) Which of its biochemical functions regulates gene expression for myeloid and mesenchymal stem cell differentiation and how and through what molecular mechanisms does it work? 5.) What cell adhesion and other signaling processes are mediated by TGM2 in primary endothelial cells and can the abnormalities of these pathways explain pathologic response to gluten exposure in celiac prone individuals? 6.) Does TGM2 contribute to the formation of protein inclusions and aggregates and is its aggregate forming potential related to neurodegenerative disease?
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
Basic molecular biosciences should provide clarifications of fundamental cellular processes and open new possibilities for intervention when these processes go wrong. 1.) The methods and techniques developed during this project will strongly facilitate to reveal biochemical details of transglutaminase 2 (TGM2) function inside and outside of human cells including the identification of novel substrates and interacting partners. 2.) The approach to detect Ca2+-activated TGM2 inside cells is conceptually new and deploys cutting edge methodology at answering questions which have lingered unresolved in the forefront of the transglutaminase and cell biology field for years. 3.) We expect to prove the involvement of TGM2 in the mitochondrial calcium homeostasis and ATP production linking TGM2 to basic physiological processes 4.) We will provide a unique, so far not available system to learn which of the main biochemical functions of TGM2 is responsible for its clearly established effect on myeloid and mesenchymal stem cell differentiation and what proteins are modified by or interact with TGM2 for achieving this remarkable regulatory function. 5.) The normal and celiac HUVEC cell lines will tell us whether there is a novel TGM2-related signaling pathway which may be defective in celiacs making individuals susceptible to gluten-induced abnormalities 6.) A new cellular systems will allow us to answer in molecular detail how TGM2 affects the formation of misfolded protein aggregates and to better understand which aspects of the complex TGM2 biology are involved in formation of inclusion bodies in neurodegenerative disease. 7.) Based on computational approaches a molecular model of TGM2 functions in a structural context will be provided, novel functional motifs will be identified and probed by experiments which might as well explain the very low polymorphism of TGM2 in the human population.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
The functions of our body and organs depend on what our cells can do and cells are run by gene-encoded proteins. In our cells about 21000 genes code for proteins and the specific functions of only about half of these proteins are known. However, even the ones with known biochemical functions have additional unknown or so far not-revealed jobs which we have to find out for understanding how our cells and body work. One of the proteins with several functions is an enzyme called transglutaminase 2, TGM2 in short. It modifies other proteins in various ways and interacts with many of them in all parts of a cell and we do not know the significance of these phenomena. To learn what TGM2 does in cells first we will use computational approach based comparisons in big data bases with many other proteins for predicting new functional parts, then we will test the consequences of modifying these parts after removing and changing them through gene modifications both in test tubes and in cells. We will also create a biosensor variant of TGM2 which will indicate for us when this enzyme starts to work inside living cells. We intend to prove that TGM2 is need for regulating the energy mobilizing system of cells and plays a crucial role in differentiation of stem cells. Some of the cells we work with are obtained from healthy as well as celiac disease prone individuals and the exact role of TGM2 in making people prone to celiac disease can be found out. TGM2 is also suspected to making neurons die through aggregating and cross-linking other proteins in Alzheimer, Parkinson and other brain diseases and our experiments will help to understand and prevent or cure these pathologic conditions
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
List of publications |
|
|
| Hsieh YF, Liu GY, Lee YJ, Yang JJ, Sándor K, Sarang Z, Bononi A, Pinton P, Tretter L, Szondy Z, Tsay GJ.:: Transglutaminase 2 Contributes to Apoptosis Induction in Jurkat T Cells by Modulating Ca2+ Homeostasis via Cross-Linking RAP1GDS1, PLOS ONE 8,12, e81516, 1-14, 2013 | | Doan MX, Sarvari AK, Fischer-Posovszky P, Wabitsch M, Balajthy Z, Fesus L, Bacso Z.:: High content analysis of differentiation and cell death in human adipocytes, Cytometry Part A 83A, 933943, 2013 | | Kristóf E, Zahuczky G, Katona K, Doró Z, Nagy É, Fésüs L.:: Novel role of ICAM3 and LFA-1 in the clearance of apoptotic neutrophils by human macrophages., Apoptosis 18, 1235-1251, 2013 | | Kanchan K, Ergülen E, Király R, Simon-Vecsei Z, Fuxreiter M, Fésüs L.:: Identification of a specific one amino acid change in recombinant human transglutaminase 2 that regulates its activity and calcium sensitivity., Biochem J. 455, 261-272, 2013 | | Nadalutti AC, Korponay-Szabo IR, Kaukinen K, Wang Z, Griffin M, Mäki M, Lindfors K: Thioredoxin is involved in endothelial cell extracellular transglutaminase 2 activation mediated by celiac disease patient IgA., PLoS One. 8,10, e77277, 1-12, 2013 | | Nadalutti CA, Korponay-Szabo IR, Kaukinen K, Griffin M, Mäki M, Lindfors K.: Celiac disease patient IgA antibodies induce endothelial adhesion and cell polarization defects via extracellular transglutaminase 2., Cell Mol Life Sci. 2013 Aug 28. [Epub ahead of print], 2013 | | Sárvári AK, Veréb Z, Uray IP, Fésüs L, Balajthy Z.:: Atypical antipsychotics induce both proinflammatory and adipogenic gene expression in human adipocytes in vitro., Biochem Biophys Res Commun. 450, 1383-1389, 2014 | | Sárvári AK, Doan-Xuan QM, Bacsó Z, Csomós I, Balajthy Z, Fésüs L.:: Interaction of differentiated human adipocytes with macrophages leads to trogocytosis and selective IL-6 secretion., Cell Death and Disease 6:e1613. doi: 10.1038/cddis.2014.579., 2015 | | Sarang Z, Joós G, Garabuczi É, Rühl R, Gregory CD, Szondy Z.:: Macrophages engulfing apoptotic cells produce nonclassical retinoids to enhance their phagocytic capacity., Journal of Immunology 192, 5730-5738, 2014 | | Kanchan K , Fuxreiter M , Fésüs L: Physiological, pathological, and structural implications of non-enzymatic protein-protein interactions of the multifunctional human transglutaminase 2, Cellular and Molecular Life Sciences 72, 3009-3035, 2015 | | Kristóf E , Doan-Xuan QM , Bai P , Bacso Zs , Fésüs L: Laser-scanning cytometry can quantify human adipocyte browning and proves effectiveness of irisin, Scientific Reports 5,12540 | DOI: 10.1038 pp 1-8, 2015 | | Király R, Thangaraju K, Nagy Z, Collighan R, Nemes Z, Griffin M, Fésüs L: Isopeptidase activity of human transglutaminase 2: Disconnection from transamidation and characterization by kinetic parameters, Amino Acids 48, 31-40, 2015 | | Biri B, Kiss B, Király R, Schlosser G, Lang O, Kőhidai L, Fésüs L, Nyitray L: Metastasis-associated S100A4 is a specific amine donor and an activity-independent binding partner of transglutaminase-2, Biochem. J 473, 31-42, 2016 | | Yen JH, Lin LC, Chen MC, Sarang Z, Leong PY, Chang IC, Hsu JD, Chen JH, Hsieh YF, Pallai A, Köröskényi K, Szondy Z, Tsay GJ: The metastatic tumor antigen 1-transglutaminase-2 pathway is involved in self-limitation of monosodium urate crystal-induced inflammation by upregulating TGF-β1, Arthritis Res Ther. 2015 19;17:65. doi: 10.1186/s13075-015-0592-7, 2015 | | Sándor K, Pallai A, Duró E, Legendre P, Couillin I, Sághy T, Szondy Z.:: 2017) Adenosine produced from adenine nucleotides through an interaction between apoptotic cells and engulfing macrophages contributes to the appearance of transglutamina, Amino Acids. 115, 124-132, 2017 | | Sándor K, Daniel B, Kiss B, Kovács F, Szondy Z: Transcriptional control of transglutaminase 2 expression in mouse apoptotic thymocytes., BBA Gene Reg. Mech. 1859:964-74, 2016 | | Thangaraju K, Biri B, Schlosser G, Kiss B, Nyitray L, Fésüs L, Király R: Real-time kinetic method to monitor isopeptidase activity of transglutaminase 2 on protein substrate., Analytical Biochemistry 505,36-42, 2016 | | Csomós K, Kristóf E, Jakob B, Csomós I, Kovács G, Rotem O, Hodrea J, Bagoly Z, Muszbek L, Balajthy Z, Csősz É, Fésüs L: Protein cross-linking by chlorinated polyamines and transglutamylation stabilizes neutrophil extracellular traps., Cell Death and Disease 7(8):e2332. doi: 10.1038/cddis.2016.200, 2016 | | Thangaraju K, Király R, Mótyán JA, Ambrus VA, Fuxreiter M, Fésüs L.: Computational analyses of the effect of novel amino acid clusters of human transglutaminase 2 on its structure and function., Amino Acids. 2016 Sep 14. [Epub ahead of print], 2016 | | Ergülen E, Bécsi B, Csomós I, Fésüs L, Kanchan K: Identification of DNAJA1 as a novel interacting partner and a substrate of human transglutaminase 2., Biochem J. 473, 3889-3901, 2016 | | Kristóf E, Doan-Xuan QM, Sárvári AK, Klusóczki Á, Fischer-Posovszky P, Wabitsch M, Bacso Z, Bai P, Balajthy Z, Fésüs L.: Clozapine modifies the differentiation program of human adipocytes inducing browning., Transl Psychiatry 6(11):e963, 2016 | | Nadalutti AC, Korponay-Szabo IR, Kaukinen K, Wang Z, Griffin M, Mäki M, Lindfors K: Thioredoxin is involved in endothelial cell extracellular transglutaminase 2 activation mediated by celiac disease patient IgA., PLOS ONE. 8,10, e77277, 1-12, 2013 | | Sándor K, Pallai A, Duró E, Legendre P, Couillin I, Sághy T, Szondy Z.:: 2017) Adenosine produced from adenine nucleotides through an interaction between apoptotic cells and engulfing macrophages contributes to the appearance of transglutamina, Amino Acids. 115, 124-132, 2017 | | Thangaraju K, Király R, Mótyán JA, Ambrus VA, Fuxreiter M, Fésüs L.: Computational analyses of the effect of novel amino acid clusters of human transglutaminase 2 on its structure and function., Amino Acids 49, 605-614, 2017 | | Thangaraju K, Király R, Demény MA, András Mótyán J, Fuxreiter M, Fésüs L.: Genomic variants reveal differential evolutionary constraints on human transglutaminases and point towards unrecognized significance of transglutaminase 2., PLOS ONE 12(3):e0172189., 2017 | | Mádi A, Cuaranta-Monroy I, Lénárt K, Pap A, Mezei ZA, Kristóf E, Oláh A, Vámosi G, Bacsó Z, Bai P, Fésüs L.: Browning deficiency and low mobilization of fatty acids in gonadal white adipose tissue leads to decreased cold-tolerance of transglutaminase 2 knock-out mice., Biochim Biophys Acta. Molecular and Cell Biology of Lipids. 1862, 1575-1586, 2017 | | Demény M, Korponay-Szabó I, Fésüs L: Structure of transglutaminases: Unique features serve diverse functions, in "Transglutaminases. Multiple Functional Modifiers and Targets for New Drug Discovery." Eds: Kiyotaka Hitomi, Soichi Kojima, László Fésüs. SPRINGER pp 1-41, 2015 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
