Imidazolin 1 receptor - szfingozin 1-foszfát interakció a bélben : új célpontok a bélgyulladás terápiájában?  részletek

súgó  nyomtatás 
vissza »

 

Projekt adatai

 
azonosító
109602
típus PD
Vezető kutató Zádori Zoltán
magyar cím Imidazolin 1 receptor - szfingozin 1-foszfát interakció a bélben : új célpontok a bélgyulladás terápiájában?
Angol cím Imidazoline 1 receptor - sphingosine 1-phosphate interaction in the gut : novel targets for the therapy of colonic inflammation?
magyar kulcsszavak colitis, imidazolin receptor, szfingozin 1-foszfát, gyulladásos bélbetegség
angol kulcsszavak colitis, imidazoline receptor, sphingosine 1-phosphate, inflammatory bowel disease
megadott besorolás
Kísérletes gyógyszertan, gyógyszerkutatás (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma)100 %
zsűri Élettan, Kórélettan, Gyógyszertan és Endokrinológia
Kutatóhely Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet (Semmelweis Egyetem)
projekt kezdete 2013-09-01
projekt vége 2016-08-31
aktuális összeg (MFt) 10.920
FTE (kutatóév egyenérték) 2.10
állapot lezárult projekt
magyar összefoglaló
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.

A gyulladásos bélbetegségek (IBD) súlyos klinikai és gazdasági problémát jelentenek. Patogenezisük komplex, terápiájuk pedig csak tüneti, gyulladásgátlók és immunszuppresszív szerek élethosszig tartó adását jelenti, ami súlyos mellékhatásokkal járhat. A szfingozin 1-foszfát (S1P) receptor antagonisták új gyógyszerek az autoimmun betegségek kezelésében, mivel az S1P receptorok fontos szerepet játszanak a leukociták migrációjában és a T-sejt differenciálódásban. Számos adat utal rá, hogy az S1P receptor antagonisták az IBD kezelésében is hatásosak lehetnek.
Az imidazolin hipotézis az 1984-es felvetése óta vita tárgyát képezi. Három imidazolin receptor (IR) típus és három endogén imidazolin ligand ismert, de a fiziológiás szerepük mindmáig kérdéses. Pár figyelemreméltó kísérletes adat azonban arra utal, hogy az I1R nem más, mint különböző S1P receptorok homo- vagy heterodimer formája. Ha valóban így van, az I1R antagonisták gyulladásgátló hatásúak lehetnek és egyben új terápiás lehetőségek az IBD kezelésében. Másrészről, az I1R agonisták (mint a vérnyomáscsökkentő moxonidine és rilmenidine) súlyosbíthatják a colitis tüneteit. Érdekes módon az I1R-k szerepét a bélgyulladásban eddig soha nem vizsgálták.
A projekt fő célja különböző I1R ligandok (agonisták és antagonisták) hatásának a vizsgálata két általánosan használt colitis modellben (DSS- és TNBS-által indukált colitis) egerekben, valamint az interakciójuk vizsgálata az S1P rendszerrel. Ezenfelül az endogén imidazolin ligandok (agmatine és harmane) szerepét szintén vizsgálja a colitis pathomechanizmusában.

Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.

Az endogén imidazolin rendszer (három imidazolin receptor és három endogén imidazolin ligand) fiziológiás szerepe a mai napig nem ismert. Néhány adat arra utal, hogy az I1R igazából nem más, mint különböző S1P receptorok homo- vagy heterodimer formája. Másrészről viszont az S1P receptorok új célpontok az immunszuppresszív terápiában és az S1P receptor antagonista fingolimodot 2010-ben hagyta jóvá az FDA a szklerózis multiplex kezelésében. Ugyanakkor az S1P rendszer valószínűleg fontos szerepet játszik az IBD pathomechanizmusában is.
A pályázat fő kérdései a következők:
1) Képesek az I1R ligandok befolyásolni a colitis kialakulását és/vagy a már kialakult colitis tüneteit? Amennyiben a pályázat fő hipotézise igaz, az I1R agonisták (mint a vérnyomáscsökkentő moxonidine és rilmenidine) súlyosbíthatják, míg az I1R antagonisták csökkenthetik a tüneteket.
2) Az I1R-k valóban az S1P receptor család tagjai? Amennyiben igen, az I1R ligandok hatása a colitisre befolyásolható S1P receptor agonistákkal és antagonistákkal.
3) Szerepet játszanak-e az endogén imidazolin ligandok (agmatine és harmane) a colitis pathomechanizmusában? A hipotézis értelmében befolyásolhatják a colitis tüneteit és a bélben található szintjük összefügghet a colitis súlyosságával.
A hipotézisek vizsgálatához és a kérdések megválaszolásához két általánosan használt colitis modellt (DSS- és TNBS-colitis) használunk egerekben, a bélgyulladás súlyosságát pedig mind makro- és mikroszkóposan, illetve az MPO- és citokin szintek mérésével határozzuk meg. Az agmatine és harmane szöveti szintjét a bélben HPLC-vel fogjuk mérni.

Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!

Bár az imidazolin hipotézist több, mint 20 éve vetették fel, az endogén imidazolin rendszer fiziológiás szerepe a mai napig kérdéses. Mivel mind imidazolin receptorok (IR-k) és endogén imidazolin ligandok kimutathatók a gasztrointesztinális (GI) rendszerben, feltehetően fontos szerepet játszanak a GI funkciók szabályozásában. Ugyanakkor néhány adat arra utal, hogy az I1R igazából nem más, mint különböző S1P receptorok homo- vagy heterodimer formája. Mivel az S1P receptor antagonisták potenciális új immunszuppresszív szerek, az I1R antagonisták szintén rendelkezhetnek gyulladásgátló hatással, és képesek lehetnek a bélgyulladás tüneteit mérsékelni. Ez az első kutatás, ami az I1R-k colitisben betöltött szerepét vizsgálja. A pályázat remélhetőleg segít tisztázni az imidazolin rendszer fiziológiás szerepét, legalábbis a belek szintjén, és segít igazolni (vagy cáfolni) a hipotézist, amely szerint az I1R az S1P receptor család tagja. Amennyiben a hipotézis igaz, az I1R antagonisták új lehetőséget jelenthetnek a gyulladásos bélbetegségek kezelésében, míg az I1R agonisták (mint a vérnyomáscsökkentő moxonidine és rilmenidine) súlyosbíthatják a colitis tüneteit.

A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média illetve az adófizetők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI számára.

A gyulladásos bélbetegségek (IBD), mint a Crohn betegség és a colitis ulcerosa súlyos klinikai és gazdasági problémát jelentenek. Ezen krónikus bélgyulladással járó betegségek patogenezise komplex, terápiájuk pedig csak tüneti, ami gyulladásgátlók és immunszuppresszív szerek élethosszig tartó adását jelenti és súlyos mellékhatásokkal járhat. A szfingozin 1-foszfát (S1P) receptor antagonisták új lehetőségek az autoimmun betegségek, így az IBD kezelésében. Hatásuk különbözik a többi immunszuppresszív szerétől, ugyanis azoktól eltérően nem okoznak generalizált immunszuppressziót, fő hatásuk a fehérvérsejtek gyulladásos területre történő migrációjának gátlása. A pályázat célja az S1P rendszer és az imidazolin receptorok (IR-k) közötti interakció vizsgálata a bélgyulladás folyamatában. Az elmúlt 2 évtizedben három IR-t és három endogén imidazolin ligandot azonosítottak. Ezek a receptorok szintén megtalálhatók a belekben, fiziológiás szerepük azonban máig nem tisztázott. Pár figyelemreméltó adat azonban arra utal, hogy az I1R tulajdonképpen az S1P receptorok családjába tartozik. A pályázat remélhetőleg segít tisztázni az imidazolin rendszer fiziológiás szerepét, legalábbis a belek szintjén, és segít igazolni (vagy cáfolni) a hipotézist, amely szerint az I1R az S1P receptor család tagja. Amennyiben a hipotézis igaz, az I1R antagonisták új lehetőséget jelenthetnek a gyulladásos bélbetegségek kezelésében, míg az I1R agonisták (mint a vérnyomáscsökkentő moxonidine és rilmenidine) súlyosbíthatják a colitis tüneteit.
angol összefoglaló
Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.

Inflammatory bowel diseases (IBDs) represent major clinical and economical problems. Their pathogenesis is complex, and the therapy is only symptomatic, which comprises the lifelong administration of antiinflammatory and immunosuppressive drugs, which can induce severe adverse effects. Sphingosine 1-phosphate (S1P) receptor antagonists are gaining increasing attention in the treatment of autoimmune diseases, because S1P receptors play pivotal role in the leukocyte migration and T-cell differentiation. Several lines of evidence suggest that S1P receptor antagonists can be useful in the therapy of IBDs as well.
Since 1984 the concept of the imidazoline hypothesis has remained controversial. Three imidazoline receptors (IRs) and three endogenous imidazoline ligands have been identified, but their physiological role remains uncertain. However, some intriguing data suggest that I1R may be actually homo- or heterodimers of different S1P receptors. If this is the case, I1R antagonists may possess antiinflammatory properties, and they may offer new therapeutic approach in the treatment of IBDs. On the other hand, I1R agonists (like the antihypertensives moxonidine and rilmenidine) may aggravate the symptoms of colitis. Interestingly, no study has been conducted to assess the role of I1Rs in colitis thus far.
The main purpose of this project is to analyze the effect of different I1R ligands (agonists and antagonists) in two commonly used colitis models (DSS- and TNBS-colitis models) in mice, and to investigate their interaction with the S1P system. Furthermore, the role of the endogenous imidazolines agmatine and harmane will also be analyzed in the pathomechanism of colitis.

What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.

The physiological role of the endogenous imidazoline system (three different imidazoline receptors and three putative endogenous imidazoline ligands) still remains to be clarified. Some data suggest that I1Rs are homo- or heterodimers of different S1P receptors. On the other hand, S1P receptors are novel targets of the immunosuppressive therapy, and the S1P receptor antagonist fingolimod has been approved by FDA for the treatment of multiple sclerosis in 2010. Moreover, the S1P system seems to play also an important role in IBDs.
The main questions of the project are the followings:
1) Are the I1R ligands able to influence the development of colitis and/or the symptoms of the already developed colitis? If the main hypothesis is true, I1R agonists (like the antihypertensive agents moxonidine and rilmenidine) may aggravate, while I1R antagonists alleviate colitis.
2) Are I1Rs indeed belong to the S1P receptor family? In this case the effect of I1R ligands on colitis can be modified by S1P receptor agonists and antagonists.
3) Are the endogenous imidazoline ligands agmatine and harmane play any role in the pathomechanism of colitis? According to the hypothesis they may influence the symptoms of colitis and their colonic levels may reflect disease severity.
To test these hypotheses and answer these questions, two commonly used experimental colitis models (DSS- and TNBS-colitis) will be used in mice, and the severity of inflammation will be assessed both macro- and microscopically, and by measuring MPO and cytokine levels. Colonic levels of agmatine and harmane will be measured by HPLC.

What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.

Although the imidazoline hypothesis has been introduced more than 20 years ago, the physiological role of the endogenous imidazoline system it still not clear. Since both imidazoline receptors (IRs) and their putative endogenous ligands have been identified throughout the gastrointestinal (GI) tract, it can be hypothesized that the imidazoline system has an important role in the regulation of GI functions. On the other hand, some data suggest that I1R may be actually homo- or heterodimers of different S1P receptors. Since S1P receptor antagonists are novel, potential immunosuppressive agents, it can be hypothesized that I1R antagonists may possess antiinflammatory properties, and they are able to ameliorate the symptoms of colonic inflammation. This is the first study, which has been conducted to assess the role of I1Rs in colitis. The project hopefully helps to clarify the physiological role of the imidazoline system, at least at the level of the intestines, and it helps to prove (or disprove) the hypothesis that I1Rs are members of the S1P receptor family. If the main hypothesis is true, I1R antagonists may offer new therapeutic approach in the treatment of inflammatory bowel diseases, while I1R agonists (like the antihypertensive agents moxonidine and rilmenidine) may aggravate the symptoms of colitis.

Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NKFI in order to inform decision-makers, media, and the taxpayers.

Inflammatory bowel diseases (IBDs), like Crohn’s disease and ulcerative colitis represent major clinical and economical problems. The pathogenesis of these chronic intestinal inflammatory diseases is complex, and their therapy is only symptomatic, which comprises the lifelong administration of antiinflammatory and immunosuppressive drugs, which can induce severe adverse effects. Sphingosine 1-phosphate (S1P) receptor antagonists are gaining increasing attention in the treatment of autoimmune diseases, like IBD. Their effect differs from that of other immunosuppressants, because instead of causing general immunosuppression they mainly inhibit the migration of leukocytes to the inflammatory site. This project analyzes the possible interaction between the S1P system and the imidazoline receptors (IRs) in the pathomechanism of colitis. In the last 2 decades three IRs and three endogenous imidazoline ligands have been identified. These receptors are also abundant in the intestines, but their physiological role remains uncertain. Some intriguing evidence suggest, however, that I1Rs actually belong to the S1P receptor family. The project hopefully helps to clarify the physiological role of the imidazoline system, at least at the level of the intestines, and it helps to prove (or disprove) the hypothesis that I1Rs are members of the S1P receptor family. If the main hypothesis is true, I1R antagonists may offer new therapeutic approach in the treatment of inflammatory bowel diseases. while I1R agonists (like the antihypertensive agents moxonidine and rilmenidine) may aggravate the symptoms of colitis.





 

Zárójelentés

 
kutatási eredmények (magyarul)
A pályázat fő célja új terápiás célpontok azonosítása volt a gyulladásos bélbetegségek (IBD) kezelésében. Előzetes eredményeink és irodalmi adatok alapján feltételeztük, hogy az imidazolin I1 receptorok (I1-IR-ok) szerepet játszhatnak a colitis pathomechanizmusában és ezáltal ígéretes célpontok lehetnek az IBD kezelésében. Számos szintetikus és endogén I1-IR ligand hatását vizsgáltuk két széles körben alkalmazott állatkísérletes IBD modellben, azonban eredményeink arra utalnak, hogy az I1-IR-ok - hipotézisünkkel ellentétben - nem játszanak szerepet a colitis pathomechanizmusában. In vivo és ex vivo vizsgálati módszereinkkel továbbá igazoltuk, hogy ezen receptorok a bél perisztaltikus aktivitásának modulálásában sem játszanak szerepet és a clonidin, valamint vele rokon szerkezetű vegyületek bélperisztalzisra kifejtett gátló hatását elsősorban alpha2-adrenoceptorok mediálják. Pályázatunk eredményei tehát arra utalnak, hogy bár az I1-IR-ok széleskörő eloszlással bírnak a gasztrointesztinális rendszerben, feltehetően nem befolyásolják számottevően annak működését. Kimutattuk ugyanakkor, hogy a clonidin bélgyulladást súlyosbító hatását az alpha2A-adrenoceptor szubtípus mediálja, és ennek a receptornak a szelektív gátlása szignifikánsan késlelteti a colitis kialakulását, valamint csökkenti a különböző gyulladásos chemokinek bélfalban történő expresszióját. Ezen eredményeink segítségével új terápiás lehetőségek kifejlesztésére nyílhat lehetőség az IBD kezelésében.
kutatási eredmények (angolul)
The main aim of this study was to find novel approaches to treat inflammatory bowel diseases (IBDs). Based on some preliminary findings and on literature data we hypothesized that imidazoline I1 receptors (I1-IRs) might be involved in the pathomechanism of colitis and may therefore represent promising targets in the therapy of IBDs. We have analysed the effects of several synthetic and endogenous I1-IR ligands in two widely used murine colitis models, but our results demonstrated that - in spite of the premises - I1-IRs are not involved in the pathomechanism of innate- or adaptive immunity-driven intestinal inflammation. Our in vivo and ex vivo studies also provided evidence against the role of these receptors in the regulation of intestinal peristalsis and demonstrated that the inhibitory effect of clonidine and other structurally related compounds on intestinal motility is mediated predominantly by alpha2-adrenoceptors. Thus, our study suggests that although I1-IRs are distributed throughout the digestive tract, they may have only limited (patho)physiological relevance. On the other hand, we were able to identify the alpha2A-adrenoceptor subtype, which mediates the proinflammatory action of clonidine in DSS-induced colitis. We demonstrated that selective pharmacological blockade of this receptor significantly delays the development of colitis by reducing the levels of various chemokines, and may represent a novel option to treat IBDs.
a zárójelentés teljes szövege https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=109602
döntés eredménye
igen





 

Közleményjegyzék

 
Zádori Z.S., Tóth V.E., Fehér Á., Al-Khrasani M., Puskár Z., Kozsurek M., Timár J., Tábi T., Helyes Z., Hein L., Holzer P., Gyires K.: Inhibition of a2A-adrenoceptors ameliorates dextran sulfate sodium–induced acute intestinal inflammation in mice, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 358, 483-491, 2016
Fehér Á., Tóth V.E., Al-Khrasani M., Balogh M., Lázár B., Helyes Z., Gyires K., Zádori Z.S.: Analysing the effect of I1 imidazoline receptor ligands on DSS-induced acute colitis in mice, Inflammopharmacology (under minor revision), 2016
ZS Zadori, VE Toth, A Feher, K Gyires: Alpha (2)-Adrenoceptors and Imidazoline Receptors in the Regulation of Gastrointestinal Functions, Digestive Diseases and Sciences, 59 (8), 1669-1669, 2014
Gyires K, Toth EV, Zadori SZ.: Gut inflammation: current update on pathophysiology, molecular mechanism and pharmacological treatment modalities, Current Pharmaceutical Design 20 (7), 1063-1081, 2014
ZS Zadori, VE Toth, A Feher, K Gyires: Alpha (2)-Adrenoceptors and Imidazoline Receptors in the Regulation of Gastrointestinal Functions, Digestive Diseases and Sciences, 59 (8), 1669-1669, 2014
Gyires K, Toth EV, Zadori SZ.: Gut inflammation: current update on pathophysiology, molecular mechanism and pharmacological treatment modalities, Current Pharmaceutical Design 20 (7), 1063-1081, 2014
Zádori Z.S., Fehér Á., Tóth V.E., Al-Khrasani M., Köles L., Sipos S., Del Bello F., Pigini M., Gyires K.: Dual alpha2C/5HT1A receptor agonist allyphenyline induces gastroprotection and inhibits fundic and colonic contractility, Digestive Diseases and Sciences 61, 1512-1523, 2016
Zádori Z.S., Tóth V.E., Fehér Á., Gyires K.: Alpha (2)-Adrenoceptors and Imidazoline Receptors in the Regulation of Gastrointestinal Functions, Digestive Diseases and Sciences, 59 (8), 1669-1669, 2014
Fehér Á., Holzer-Petsche U., Liebmann I., Holzer P., Gyires K., Zádori Z.S.: Analysing the role of imidazoline receptors in the regulation of intestinal peristalsis, Central European Journal of Gastroenterology and Hepatology 2(Suppl.1) 84, 2016
Gyires K., Tóth E.V., Zádori S.Z.: Gut inflammation: current update on pathophysiology, molecular mechanism and pharmacological treatment modalities, Current Pharmaceutical Design 20 (7), 1063-1081, 2014
Földes A., Kádár K., Kerémi B., Zsembery A., Gyires K., Zádori Z.S., Varga G.: Mesenchymal stem cells of dental origin - their potential for anti-inflammatory and regenerative actions in brain and gut damage, Current Neuropharmacology (In press), 2016
Gyires K., Zádori Z.S.: Role of cannabinoids in gastrointestinal mucosal defense and inflammation, Current Neuropharmacology (In press), 2016




vissza »