The role of autophagy and redox proteins in the myocardium
Keywords in Hungarian
autofágia, redox, fibrilláció, hipertrófia
Keywords in English
autophagy, redox, fibrillation, hypertrophy
Discipline
Analysis, modelling and simulation of biological systems (Council of Medical and Biological Sciences)
80 %
Experimental pharmacology, drug discovery and design (Council of Medical and Biological Sciences)
20 %
Panel
Physiology, Pathophysiology, Pharmacology and Endocrinology
Department or equivalent
Department of Pharmacology (University of Debrecen)
Starting date
2014-09-01
Closing date
2018-03-31
Funding (in million HUF)
11.997
FTE (full time equivalent)
2.34
state
closed project
Summary in Hungarian
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára. Jelen projektünk fő célkitűzése az autofágia szerepének vizsgálata a kardiovaszkuláris rendszerben. Korábbi vizsgálatainkban több természetes eredetű anyag szívet védő tulajdonságának hátterében részben az autofágia indukcióját azonosítottuk. Ezek mellett az iszkémiás prekondíción átesett szívekben is emelkedett egyes autofágiás markerek szintje. Az autofágia és a kamrafibrilláció kapcsolatáról kevés információ áll a rendelkezésünkre. A közelmúltban megjelent tanulmányunkban azt találtuk, hogy a reperfúzió kezdetén fibrilláló szívekben megemelkednek bizonyos autofágis markerek. Mivel az iszkémia autofágia induktor szerepe ismert, ezért jelen tanulmányunkban a kamrafibrillációt elektromos ingerléssel váltjuk ki. Ezzel a kisérletsorozazzal a kamrafibrilláció alatt bekövetkező molekuláris változásokat tanulmányozzuk, valamint vizsgáljuk, hogy az autofágia modulálásával, csökken vagy nő a szívizom károsodása. Ezek mellett munkánk során a hemoxigenáz-1/szén-monoxid (HO-1/CO) rendszer hatását is tanulmányozzuk az autofágiás folyamatokra. Egyrészt vizsgálni kívánjuk, hogy a hosszabb idejű szubtoxikus CO belélegzés, hogyan változtatja meg az autofágiás folyamatokat a szívizomban. Vizsgáljuk másrészt a HO-1 enzim indukciójához kapcsolódó kardioprotektív hatásokban milyen szerepe van az autofágiának. Munkán során azt vizsgáljuk, hogy a HO-1 indukcióját követően az autofágia gátlása, hogyan befolyásolja a szívfunkciókat, valamint az apoptózist. A projekt harmadik eleme az autofágia szerepének vizsgálata szívizom hipertrófiában. Vizsgálatinkban az autofágia modulálástát a TRPV-1 receptorok gátlása/aktiválásával valósítjuk meg, és „in vivo” tanulmányozzuk a szív hipertófiás válaszát.
Mi a kutatás alapkérdése? Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek. A projekt alapkérdése, hogy milyen szerepet játszik az autofágia a különböző kardiovaszkuláris elváltozásokban, és az autofágia modulálásával ezek a folyamtok, hogyan befolyásolhatóak. I Van-e ok-okozati összefüggés az autofágiás folyamatok között és az elektromos stimulus indukálta kamrafibrilláció között? továbbá hogyan változnak a szívfunkciók és az apoptotikus szignál mechanizmusok, ha az autofágiát moduláljuk? II Hogyan változtatja meg a szívizomban az autofágiás folyamatokat a hemoxigenáz-1/szén-monoxid rendszer modulációja? III Hogyan változik az autofágiás folyamat és a redox fehérjék szintje angiotenzin-II vagy endothelin-1 kezelés hatására ösztrogén jelenlétében vagy anélkül? IV Hogyan képesek különböző természetes eredetű anyagok befolyásolni az autofágiát?
Mi a kutatás jelentősége? Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának! Az elmúl egy-másfél évtizedben az autofágia szerepének vizsgálata számos projekt központi kérdése volt, azonban sok kérdés marad megválaszolatlan. Jelen projekt során az autofágia szerepének pontosabb megismerését tűztük ki célul különböző kardiovaszkuláris elváltozások során. Az autofágia és a kamrafibrilláció (kamraitachikardia) kapcsolatának tisztázását, csak kevés tanulmány választotta célkitűzésül. Korábbi munkánkhoz képest az iszkémia „autofágia induktor” szerepét jelen kísérleteinkben kizárjuk. Így a kamrafibrilláció és tachikardia valamint az autofágia kapcsolatának pontosabb megértése, valamint az autofágiá modulálásán keresztül a kamrafibrilláció következményeinek esetleges modulálása a célunk. Vizsgáljuk továbbá azt, hogy hogyan korrelál egymással az autofágia és apoptózis a fibrilláció időtartamának növelésével. További célunk a szubtoxikus mértékű szén-monoxid (CO) belélegeztetésének hatására esetlegesen bekövetkező miokardiális autofágiás eltérések tanulmányozása, ami a nagyvárosok szennyezett levegőjének belégzését monitorozza (bizonyos fokú egyszerűsítés mellet). A tanulmány következményeként esetlegesen információt nyerhetünk arról, hogy a légszennyezés milyen módokon befolyásolja a „szív egészségét”. Vizsgájuk azt is, hogy a HO-1 indukcióját követően gátolt autofágia befolyásolja-e a HO-1 indukció kardioprotektív hatását. Munkánk során tanulmányozzuk azt is, hogy egy hosszú távú CO belégzés hatására esetlegesen emelkedő HO-1 koncentráció és egy akut HO-1 indukció között mi a különbség a szív szempontjából az autofágia tükrében. Tanulmányunk harmadik részében a magas perifériás ellenállás indukálta kamrai hipertófia és az autofágia kapcsolatát vizsgáljuk. Célunk az autofágia modulálásán keresztül befolyásolni a magas perifériás ellenállás indukálta kamra hipertrófia kialakulását. A munka egyrészt bővítheti az ismereteinket a magas vérnyomás indukálta hipertófia kifejlődésének molekuláris mechanizmusáról. Másrészt, tanulmányukban részben természetben előforduló anyagokat kívánunk megvizsgálni, ezért a munka hozzásegíthet esetleg már ismert molekulák további indikációjának a megismeréséhez.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára. A betegségek megelőzésében és kezelésében alapvetően fontos a betegségek hátterében álló kóros folyamatok pontos megértése. Jelen projektünk célja az autofágia folyamatának vizsgálata különböző szív és érrendszeri megbetegedésekkel kapcsolatban. Az autofágia, egy olyan evolúciósan konzerválódott folyamat a sejteken belül, melynek során a sejtek megemésztik saját elöregedett vagy funkcióképtelen makromolekuláikat vagy esetleg sejtorganellumaikat. Normál esetben ez a folyamat elengedhetetlen a sejtek öntisztulásában. Stresz hatására szerepet játszhatnak a sejtek túlélésében vagy elhalásában is. A munkák első felében az autofágia szerepét tanulmányozzuk elektromos ingerléssel kiváltott kamrafibrillációban. A két folyamat kapcsolatának pontosabb megértése és esetleges befolyásolása az autofágia modulációjával, segíthet új stratégiák kidolgozásában a kamrai aritmiák kezelésében. A projekt keretén belül, megvizsgáljuk, hogy egy szenyezett város levegőjéhez hasonló levegő belégzése, hogyan befolyásolja a szív ezen „öntisztító” mechanizmusát. A projekt harmadik célja, az autofágia szerepének vizsgálata a magasvérnyomás hatására kialakuló balkamra hipertrófiában, és ennek esetleges farmakológiai befolyásolásának lehetősége.
Summary
Summary of the research and its aims for experts Describe the major aims of the research for experts. The major goal of the present project is to study the role of autophagy in the cardiovascular system. Previously, several natural compounds were shown to induce cardioprotection, which are being mediated via the induction of autophagy. Moreover, an elevated level of autophagic protein were found in the ischemic preconditioned heart. The relation between autophagy and ventricular fibrillation is poorly understood. In our recent study we have found an elevated level of autophagic protein in the fibrillated myocardium compared to the non-fibrillated controls after ischemia. As the autophagy inducer property of the myocardium is known in the present study, the autophagy is induced electically. With these experiments we aimed to study molecular alterations during fibrillation; moreover, we monitor the alteration of heart function upon modulation of the autophagy. Furthermore, we investigate the impact of hemeoxygenase-1/carbon-monoxide (HO-1/CO) system on autophagy. In one hand we will study the effect of inhalation of subtoxical level of CO on the myocardial autophagy. On the other hand, we investigate the role of autophagy in the cardioprotective property of HO-1 induction. We will monitor the alterations of autophagy and heart function after blocking the autophagy upon HO-1 induction. The third part of the project is the investigation of the role of autophagic process in the hypertrophic myocardium. During the experiments, the modulation of autophagy is aimed to achieved via agonist/antagonist of TRPV-1 receptors, and heart functions will be monitored “in vivo”.
What is the major research question? Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments. The basic question of the project is what is the role of autophagy in the cardiovascular disorders, and how may be these disorder influenced via the modulation of autophagy. I. Is there any cause and effect relationship between pacing-induced ventricular fibrillation and autophagy? Furthermore, how the heart function and apoptotic process are altered after the modulation of autophagy? II. How do the modulations of the (hemeoxygenase-1/carbon-monoxide) HO-1/CO system influence the autophagic process in the myocardium? III. How the autophagic process and the level of redox proteins are altering upon angiotensin II or endothelin-1 stimulation, in the presence or absence of estrogen? IV. How can different natural products influence the autophagic process?
What is the significance of the research? Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field. In the past one and half decades a lot of study aimed to investigate the role of autophagy; however, numerous unanswered questions remained. The main goal of the present project is to investigate the role of autophagy in different cardiovascular disorders. Only a few studies aimed to investigate the possible connection between ventricular fibrillation (ventricular tachycardia) and autophagy. Compared to our earlier study, we have excluded the role of ischemia (as a potent autophagy inductor) from the current experiments. The aim of the present study is a more precise understanding of the possible connection between ventricular fibrillation/tachycardia and autophagy; moreover, via the modulation of the autophagy we may alter the outcome of a ventricular fibrillation. Furthermore, we study the correlation between autophagy and apoptosis in the context of the duration of the fibrillation. Another main goal of the project is to investigate the possible alteration of myocardial process upon subtoxic level of carbon-monoxide (CO) inhalation, which simulates in some extent the air of polluted cities. The results of the study may give more insight how the air pollution alter the “health of the heart”. Moreover, we study the effect of the blockade of autophagy upon induction of the hemoxygenase-1 (HO-1) on the cardioprotective effect of HO-1. Via these experiments we examine the difference between HO-1 induction by long term CO inhalation and the acute induction in the heart in terms of autophagy. In the third part of the current project, we study the connection between the autophagy and high peripheral resistance induced ventricular hypertrophy. Our aim is to alter the high peripheral resistance induced hypertrophy via the modulation of autophagy. On one hand the project may contribute to the understanding of the molecular mechanisms of high peripheral resistance induced ventricular hypertrophy. On the other hand, to alter the autophagy we will employ some known natural molecules, so we may found some new indication of these molecules.
Summary and aims of the research for the public Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others. In the prevention or treatment of a disease it is crucial to precisely understand the underlying basic mechanisms. The current project aimed to investigate the role of autophagy in different cardiovascular diseases. Autophagy is an evolutionary conserved process, in which cells digest their own senescent macromolecules or organelles. Under physiological conditions this process is necessary to the self-clearance of cells. Under stressed conditions it may contribute to the cell survival as well to cell death. In the first part of the current grant we will study the role of autophagy in the electrically induced ventricullar fibrillation. The more detailed understanding of the two processes or the influence trough the modulation of autophagy may help us to develop new strategies to treat ventricular fibrillation. As a part of this project we will study the effect of the inhalation of the air (enriched in carbon-monoxide) similar to the air of a polluted city how may alter this self-clearance process of the heart. The third focus of the grant, to investigate the role of autophagy in the hypertension induced hypertrophy, and to study the possibility of pharmacological intervention.
Final report
Results in Hungarian
Kimutattuk, hogy a meggymag kivonat biztonságosan alkalmazható emberen.
Alacsony dózisú beta-karotin kezelés védi a szíveket iszkémia/reperfúzióval szemben normál és cukorbeteg állatokban. A nagydózisú β-karotin kezelés óvatosságot igényel, mivel prooxidáns tulajdonságai lehetnek.
A keserűdinnye kardioprotektív hatásokkal rendelkezik diabéteszes állatokban.
Azonosítottunk egy új kromon származékot, amelynek jó antioxidáns hatása van.
A beta-ösztradiol képes az endotelin-1 által kiváltott hipertrófiát ellensúlyozni a hemoxigenáz-1 szint emelésével.
A metformin protektív hatása doxorubicin indukálta kardiomiopátiában részben az autofágia “normalizációján” keresztül valósul meg.
Magas dózisú hemin és kobalt-protoporphyrin IX emelik a hemoxigenáz-1 szintjét, csökkentik a sejtek életképességét és inkomplett lesz az autofágia.
Mérsékelt krónikus hipoxia (10% O2) és hiperoxia (30% O2) befolyásolja az általánosan használt háztartási fehérjék szintjét. Ezek mellet a hipoxia indukálta autofágia befolyásolja az apotózist, míg hiperoxiában ez a hatás nem érvényesül
Rapamicin kezelés emelte a klotó fehérje szintjét, az autofágiát és a kardiomiociták kalcium érzékenységét.
Elvégeztük egy újonnan szintetizált NO-leadó aszpirin származék citotoxicitási vizsgálatát és vazorelaxáns hatásának vizsgálatát.
Results in English
We have shown that sour cherry seed extract is safe for humans.
Low dose of β-carotene is protective in the presence or absence of diabetes against I/R injury, however high dose needs to be used with caution.
Bitter melon has cardioprotective effect under diabetic condition.
A newly synthetized chromone derivative was identified with good antioxidant properties, because of prooxidant properties.
Beta-estradiol suppresses ET-1 induced hypertrophy via restoration of heme oxygenase-1 level.
The cardioprotective effect of metformin against doxorubicin induced complication is partially mediated via normalization of autophagy.
High dose of cobalt-protoporphyrin IX and hemin treatment induces HO-1, slightly decrease viability and impair autophagy.
Moderate chronic hypoxia (10% O2) and hyperoxia (30% O2) influence the expression of the commonly used housekeeping proteins. Furthermore, hypoxia induced autophagy alters apoptosis while this effect is hinder in hyperoxia.
Rapamycin treatment in aged animals enhance the level anti-ageing protein Klotho, enhance autophagy and Ca++ sensitivity of cardiomyocytes.
A new NO-releasing aspirin derivative was synthetized, furthermore, cytotoxicity and vasorelaxant properties were tested.
Zoltan Csiki, Agnes Papp-Bata, Attila Czompa, Aniko Nagy, Istvan Bak, Istvan Lekli, Andras Javor, David D. Haines, Gyorgy Balla, Arpad Tosaki: Orally Delivered Sour Cherry Seed Extract (SCSE) Affects Cardiovascular and Hematological Parameters in Humans, PHYTOTHERAPY RESEARCH, 2015
Evelin Csepanyi, Attila Czompa, David Haines, Istvan Lekli, Edina Bakondi, Gyorgy Balla, Arpad Tosaki, Istvan Bak: Cardiovascular effects of low versus high-dose beta-carotene in a rat model., Pharmacological Research, 2015
Tunde Barta, Agnes Tosaki, David Haines, Gyorgy Balla, Istvan Lekli, and Arpad Tosaki: Endothelin-1-induced hypertrophic alterations and heme oxygenase-1 expression in cardiomyoblasts are counteracted by beta estradiol: in vitro and in vivo studies., Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol., 2018
Attila Czompa, Kitti Szoke, Jozsef Prokisch, Alexandra Gyongyosi , Istvan Bak , Gyorgy Balla, Arpad Tosaki, and Istvan Lekli 1: Aged (Black) versus Raw Garlic against Ischemia/Reperfusion-Induced Cardiac Complications., Int. J. Mol. Sci., 2018
Evelin Csepanyi, Attila Czompa , Peter Szabados-Furjesi, Istvan Lekli, Jozsef Balla, Gyorgy Balla, Arpad Tosaki, Istvan Bak: The Effects of Long-Term, Low- and High-Dose Beta-Carotene Treatment in Zucker Diabetic Fatty Rats: The Role of HO-1., Int. J. Mol. Sci., 2018
