Model systems in PXE and in related calcification disorders  Page description

Help  Print 
Back »

 

Details of project

 
Identifier
114136
Type NN
Principal investigator Váradi, András
Title in Hungarian A PXE és hasonló meszesedési betegségek kutatási modelljei
Title in English Model systems in PXE and in related calcification disorders
Keywords in Hungarian érelmeszesedés, in vivo állatmodellek, fehérje feltekeredés, kémiai chaperonok
Keywords in English arterial calcification, in vivo animal models, protein folding, chamical chaperons
Discipline
Molecular biology (Council of Medical and Biological Sciences)75 %
Ortelius classification: Molecular markers and recognition
Cardiovascular system (Council of Medical and Biological Sciences)25 %
Panel Physiology, Pathophysiology, Pharmacology and Endocrinology
Department or equivalent Institute of Enzymology (Research Center of Natural Sciences)
Participants Arányi, Tamás
Gulácsiné Bencsura, Petra
Huszár, Krisztina
Pomozi, Viola
Póti, Ádám
Szeri, Flóra
Tőkési, Natália
Vető, Borbála
Starting date 2015-04-01
Closing date 2018-03-31
Funding (in million HUF) 32.692
FTE (full time equivalent) 9.93
state running project





 

Final report

 
Results in Hungarian
A PXE vizsgálatára, azaz a kalcifikáció mértékének csökkentése érdekében kétféle preklinikai modellt állítottunk be és jutottunk eredményre: I. Kimutattuk, hogy a 4-PBA kémiai chaperon molekula segíti a mutáns ABCC6 fehérjék érését és plazmamembránba való kijutását. A PXE humanizált egér modelljében azt vizsgáltuk, hogy a 4-PBA kezelés képes-e helyreállítani bizonyos betegséget okozó ABCC6 mutánsok kalcifikációt gátló hatását. A 4-PBA kezelés helyreállította a mutáns ABCC6 fehérjék fiziológiás funkcióját, amely a kalcifikáció gátlásában nyilvánult meg. Eredményeink alapján a 4-PBA ígéretes allél-specifikus terápiás lehetőség az ABCC6-hoz kötődő kalcifikációs rendellenességek kezelésére. II. Általánosan elfogadott tény volt, hogy a szájon át adott PPi felszívódása nulla. Ezzel a feltételezéssel ellentétben mi emelkedett PPi szintet mértünk azoknak az egyedeknek a keringésében, akik előzőleg pirofoszfátot fogyasztottak. A PXE és a GACI egér modelljében a bőrt, veséket és artériákat érintő ektópiás kalcifikációt az ivóvízhez adott PPi lecsökkentette. Eredményeink azt mutatják, hogy a szájon át adott PPi felszívódik emberekben, és képes a PXE és GACI egér modelljeiben megakadályozni a lágy szöveti kalcifikációt. Mivel a PPi az FDA által már jóváhagyott és biztonságosnak ítélt szer, ez egy nagyon ígéretes, hatékony és olcsó kezelési lehetőség a jelenleg gyógyíthatatlan PXE és GACI genetikai betegségekre, valamint egyéb, lágy szöveti kalcifikációval járó rendellenességekre.
Results in English
We have established two preclinical models for intervening of PXE, i.e. progression of calcification. I. We have shown that the chemical chaperone 4-phenylbutyrate (4-PBA) promotes the maturation of ABCC6 mutants to the plasma membrane. In a humanized mouse model of PXE, we investigated whether 4-PBA treatments could rescue the calcification inhibition potential of selected disease-causing ABCC6 mutants. 4-PBA administrations restored the physiological function of ABCC6 mutants resulting in calcification inhibition. This study identifies 4-PBA treatments as a promising strategy for allele-specific therapy of ABCC6-associated calcification disorders. II. It was always assumed that the bioavailability of orally administered PPi is zero. In contrast to this assumption we detected increased PPi concentrations in the circulation of humans that ingesting pyrophosphate. In mouse models of PXE and GACI, PPi provided via the drinking water attenuated the ectopic calcification phenotype (skin, kidney and arteries). Our work shows that orally administered PPi is readily absorbed in human and inhibits connective tissue calcification in mouse models of PXE and GACI. PPi, which is recognized as safe by FDA, therefore not only has great potential as an effective and low cost treatment for these currently intractable genetic disorders, but also in other conditions involving connective tissue calcification.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=114136
Decision
Yes





 

List of publications

 
Karasik A, Ledwitch KV, Arányi T, Váradi A, Roberts A, Szeri F.: Boosted coupling of ATP hydrolysis to substrate transport upon cooperative estradiol-17-β-D-glucuronide binding in a Drosophila ATP binding cassette type-C transporter., FASEB J. 32(2):669-680, 2018
Rashdan NA, Rutsch F, Kempf H, Váradi A, Lefthériotis G, MacRae VE.: New perspectives on rare connective tissue calcifying diseases., Curr Opin Pharmacol. 28:14-23. doi: 10.1016, 2016
Li Q, Arányi T, Váradi A, Terry SF, Uitto J.: Research Progress in Pseudoxanthoma Elasticum and Related Ectopic Mineralization Disorders., J Invest Dermatol;136(3):550-6. doi: 10.1016/j, 2016
Pomozi V, Brampton C, Szeri F, Dedinszki D, Kozák E, van de Wetering K, Hopkins H, Martin L, Váradi A, Le Saux O.: Functional Rescue of ABCC6 Deficiency by 4-Phenylbutyrate Therapy Reduces Dystrophic Calcification in Abcc6-/- Mice., J Invest Dermatol.137(3):595-602, 2017
Dedinszki D, Szeri F, Kozák E, Pomozi V, Tőkési N, Mezei TR, Merczel K, Letavernier E, Tang E, Le Saux O, Arányi T, van de Wetering K, Váradi A.: Oral administration of pyrophosphate inhibits connective tissue calcification., EMBO Mol Med. 9(11):1463-1470., 2017
Váradi A, Fülöp K, Arányi T, Szeri F: Tissue-nonspecific alkaline phosphatase: a promising target for pseudoxanthoma elasticum therapy, Ann Transl Med. 5(24):489., 2017
Uitto J, Li Q, van de Wetering K, Váradi A, Terry SF.: Insights into Pathomechanisms and Treatment Development in Heritable Ectopic Mineralization Disorders, J Invest Dermatol, 2016
Váradi A.: It is all about calcification, Cell Cycle. 13(24):3793., 2016





 

Events of the project

 
2018-07-23 09:44:56
Résztvevők változása
2016-09-05 14:04:48
Résztvevők változása




Back »