Kísérlet a fehérje szerkezetek szerveződésének egy egységes leírására  részletek

súgó  nyomtatás 
vissza »
 

Projekt adatai

  
azonosító
115698
típus K
Vezető kutató Simon István
magyar cím Kísérlet a fehérje szerkezetek szerveződésének egy egységes leírására
Angol cím Endeavour for a unified description of protein structure formation
magyar kulcsszavak térszerkezet szerveződés, szerkezeti dinamika, rendezett fehérje, rendezetlen fehérje, transzmembrán fehérje
angol kulcsszavak 3D structure formation, structural dynamics, folded protein, unstructured protein, transmembrane protein
megadott besorolás
Bioinformatika (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma)100 %
zsűri Genetika, Genomika, Bioinformatika és Rendszerbiológia
Kutatóhely Molekuláris Élettudományi Intézet (HUN-REN Természettudományi Kutatóközpont)
résztvevők Duga Balázs
Fichó Erzsébet
Magyar Csaba
Mentes Anikó
Mészáros Bálint
Molnár János
Szatmári Márta
Tusnády Gábor
projekt kezdete 2016-02-01
projekt vége 2021-07-31
aktuális összeg (MFt) 42.256
FTE (kutatóév egyenérték) 21.10
állapot lezárult projekt
magyar összefoglaló
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A tervezett projekt egy harmincéves program befejező része. Molekuladinamikai, statisztikus fizikai és valószínűségelméleti módszerekkel tártuk fel a víz oldható „rendezett”, a rendezetlen és a transzmembrán fehérjék sajátosságait, és új módszereket dolgoztunk ki e fehérjék számítógépes vizsgálatára. A rendezetlen és a rendezett fehérjék kölcsönhatásának leírását már megadtuk. Vannak kétállapotú fehérjék: monomerként rendezetlenek, komplexet képezve rendezettek. Ezek statisztikus fizikai leírása lesz a projekt egyik központi problémája. Ez a rendeződés analóg a folding során fellépő hidrofób kollapszussal, így fizikai hátterének feltárása hidat jelent a rendezett és rendezetlen fehérjék szerkezet szerveződésének leírása között. Hasonló hídszerepet játszik a transzmembrán fehérjék vizes fázisban lévő részeinek leírása a szabad vizes fázisban, és a membránban található fehérjék közötti szerkezet szerveződésének leírása között. Ez egy másik kulcsfontosságú kérdés lesz. Ezek megválaszolása után megvalósíthatóvá válik egy, valamennyi fehérje típus szerkezet szerveződését egységes formában tárgyaló leírás megalkotása. Az elméleti eredményeken túl, a már működő 16 webszerverünkhöz továbbiakat is tervezünk létrehozni.

Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Mire a projekt befejeződik, szeretnék egy egységes statisztikus fizikai leírást adni valamennyi fehérje típus szerkezet szerveződésére. Mind a rendezett, mind a rendezetlen fehérjék komplex leírásához meg kell adni a kétállapotú rendszerek, rendezetlen fehérjék egymás közötti kölcsönhatásával létrejövő rendezett komplexek fizikai leírását. Ezzel próbáljuk leírni a folding első lépéseként kritikus hidrofób kollapszus jelenségét is. El kell készíteni a kétállapotú fehérjék adatbázisát, és feltehetően egy másikat is, speciális sajátosságokkal bíró rendezett szerkezeti doménekből. Központi feladat, hogy ki kell dolgozni a kétállapotú fehérjék szerkezet szerveződésének statisztikus fizikai hátterét, vélhetően a rendezett és rendezetlen fehérjékből álló komplexekre általunk már kidolgozott leírás analógiájára. A transzmembrán fehérjék membránban elhelyezkedő részeinek konformációs energiával való leírása lényegében megoldott. A membránon kívüli részekre a rendezett, illetve rendezetlen fehérjékhez hasonló, bár az eltérő környezet miatt nem azonos elvek érvényesülnek, melyeket szintén ennek a projektnek a keretében kell kidolgoznunk. Ily módon minden fehérjetípusra azonos statisztikus fizikai elveken nyugvó leíráshoz jutunk. Ezek összefésülésétől várjuk a fehérje szerkezetek szerveződésének egységes leírását.

Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
A múlt század végén a genom projekteknek, és a világháló megjelenésének köszönhetően jelentősen növekedett a bioinformatikai munkák iránti igény, és az ilyen típusú feladatok megoldásának lehetősége. Az elméleti fehérje szerkezet vizsgálatára létrejött csoportom tevékenyen kivette részét ebből a munkából. Mind a transzmembrán, mind a rendezett, mind a rendezetlen fehérjék szerkezet szerveződésének számos kérdését oldottuk meg. A témában született mintegy száz cikkünket több, mint nyolcezerszer idézték. A részfeladatok megoldása során voltak igen jelentős eredményeink is, cikkek, melyek külön-külön ezer körüli hivatkozást kaptak, szerverek, melyeken több millió fehérje szerkezeti sajátosságait vizsgálták meg. Az online elérhető 16 szerverünkkel a világháló egyik fontos, gyakran látogatott csomópontja lettünk, sok ezer kolléga munkáját segítjük.
Még két komolyabb feladatot, a kétállapotú rendszerek szerkezet szerveződésének statisztikus fizikai leírását, és egy hasonló leírást, a transzmembrán fehérjék membránon kívüli részeinek leírását kell megoldanunk. Ezzel megnyílik az út jelen pályázat fő céljának eléréséhez, nevezetesen az összes fehérje típus szerkezet szerveződésének egységes leírásához. Az ettől a záró projekttől várt eredmény fontosabb lehet, mint bármelyik korábbi, mert ahogy Arisztotelész fogalmazott: „Az egész több, mint a részek összessége”.

A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
Az élő szervezetekben a legtöbb funkciót fehérjék látják el. Ezek általában sok száz egységből felépülő láncmolekulák, melyek a bennük kódolt információk alapján, a működési helyüknek megfelelő környezetben, statikus vagy akár teljesen flexibilis háromdimenziós szerkezetbe, vagy egyensúlyban lévő szerkezetek sokaságába rendeződnek. Az egyes fehérje típusok, mint a vizes közegben oldható rendezett és rendezetlen fehérjék, a membránokat általában többször átszelő transzmembrán fehérjék stb. szerkezet szervezéséről a statisztikus fizikai elvek alkalmazásával igen sokat tudtunk meg. Várható, hogy viszonylag korlátos mértékű új ismeret megszerzésével kialakítható egy, az összes fehérje típusra érvényes egységes fizikai leírás.
Projektünkben ezeket a még hiányzó részleteket igyekszünk feltárni és abban bízunk, hogy végül megadhatjuk az említett egységes leírást. Ez egy közel harmincéves program záróprojektje. Az OTKA a fennállása óta, számos egymást követő projektben, megszakítás nélkül finanszírozta ezt a programot.
angol összefoglaló
Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
The proposed project is the conclusion of a thirty-year-long programme. We previously used molecular dinamics, statistical physics and probability theory methods to uncover intrinsic properties of water soluable ordered and disordered, and transmembrane proteins while also constucting novel computational methods for their analysis. We already completed the description of the interactions between ordered and disordered proteins. However, there exist so-called two state protein complexes which are formed by disordered monomers and become ordered upon interaction. The statistical physics description of these systems will be one of the main problems addressed by the project. This ordering process is analogous to the hydrophobic collapse during folding and consequently the uncovering of the physical process behind it will serve as a bridge between the description of the structure formation of ordered and disordered proteins. Furthermore, the description of the water-immersed regions of transmembrane proteins will provide a similar bridging role between the description of structure formation in the water and the membrane phases. This will be another key question of the project. The completion of these tasks will open the way for the development of a unified description of protein structure formation in general. Apart from theoretical results, in addition to our already existing 16 servers we plan to develop new ones.

What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
By the conclusion of the project, we aim to present a unified statistical physics-based description of the structural organization of all protein types. The way to the description of complexes containing both disordered and ordered proteins leads through the physical description of two state complexes in which disordered proteins interact with one another. Through this we aim to describe the hydrophobic collapse, which is often the first step in folding. A database of two state complexes needs to be constructed, possibly together with a database listing structural domains with unique properties. The central aim is the development of the statistical physics background of the structure formation of two state complexes - possibly in an analogous way to our development of the description of complexes containing both ordered and disordered proteins. The description of the membrane-embedded region of transmembrane proteins using conformational energies is basically a solved problem. Our project includes the uncovering of the – presumably similar, but owing to the different environment, slightly different – bases concerning the water-immersed regions. This way we will arrive at a generally applicable description based on statistical physics foundations. Via this result we expect to arrive at the unified description of the structure formation of proteins.

What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
At the end of the last century the results of the genome projects and the usage of internet has generated a newly sparked demand for bioinformatics works offering a solution to large scale problems. My group that was founded with the purpose of theoretical protein stucture analysis has actively contributed to this field. We have answered several questions concerning the structure formation of transmembrane, globular and disordered proteins. Our more than 100 papers on these subjects were referenced over 8,000 times. During our work on sub-problems we reached singificant results that were published in articles cited around 1,000 times, and that enabled the development of public web servers accessed several millions of times by the research community. Our 16 web servers became an important, highly visited hub on the net helping the work of several thousands of collegues.
We sill have two major problems to solve: the statistical physics description of the structual organization of two state complexes and a similar description of the outer-membrane regions of transmembrane proteins. This will pave the way to obtaining the main goal of present project: the unified description of the structural organization of all protein types. The expected results of present project can prove to be even more valuable than that of previous ones, since as Aristotle put it: „The whole is greater than the sum of its parts”.

Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Most functions in living organisms are brought about by proteins. These chain molecules usually comprise several hundreds of units. Based on the encoded information, these proteins order – according to their functional environment – into either a static or (even fully) flexible structures or an equilibrium ensemble of conformations. A wealth of knowledge is attainable about various protein types (water soluable ordered or disordered proteins and transmembrane proteins) by using statistical physics principles. It is plausible that obtaining only a limited amount of new results can enable the development of a novel physical description applicable to all protein types.
In our project we aim to uncover these – as of yet unknown – parts and trust to arrive at the desired unified approach. This is the concluding project of a nearly thirty-year-long programme. OTKA has funded this programme in the form of subsequent projects continuously since its establishment.




 

Zárójelentés

  
kutatási eredmények (magyarul)
A projekt megvalósításának elején kiderült, hogy a fehérjeszerkezetek egységes leírását az akadályozza, hogy az ismert fehérje típusok, a transzmembrán, a rendezett stabil és a stabil makromolekulákon feltekeredni képes rendezetlen fehérjék nem fedik le a teljes fehérje világot. Kiderült, hogy a régóta ismert néhány rendezetlen fehérje, ami stabil támasz nélkül, rendezetlen fehérjék egymás közötti kölcsönhatásával képes feltekeredni, nem ritka kivételeknek tekintendő, hanem egy nehezen beazonosítható, új fehérje típust alkot. Ezek, az egymást segítve feltekeredő fehérjék, angolul: mutual synergistic folding (MSF) fehérjék, kerültek kutatásunk középpontjába. Munkatársaimmal létrehoztunk egy adatbázist az MSF fehérjékről. Az ezt bemutató cikk, két „kiváló minősítésű” Faculty 1000 recenziót kapott. Elkészítettünk egy másik adatbázist is, a hagyományos, stabil makromolekulákhoz kötődve rendeződő fehérjék adatairól. Szerkezet és funkció szempontból összehasonlítottuk az MSF fehérjéket, a többi rendezetlen és a rendezett fehérjéket. A peptidkötések hidratálhatóságának és az aminosav sorrendek entrópiájának vizsgálatával azonosítottuk a fizikai törvényszerűségeket, amelyek érthetővé teszik az MSF fehérjék monomer formában tapasztalható rendezetlenségét és a kölcsönhatások okozta rendeződést. Rámutatunk arra, hogy az MSF fehérjék kitöltik a rendezett és a hagyományos rendezetlen fehérjék közötti rést. Ez fontos eredmény a fehérjeszerkezetek egységes leírása szempontjából.
kutatási eredmények (angolul)
In the early phase of our project an obstacle arose in the general description of protein structures. The known protein types: transmembrane, ordered stable and disordered able to fold on the surface of stable macromolecules, did not cover the whole protein world. We recognized that a handful of disordered proteins which were able to fold without a stable template macromolecule by interacting each-other were not rare exceptions, but elements of a new protein group, what we called mutual synergistic folding (MSF) proteins. Thus, these proteins became our primary object to search. First, we built a database of these proteins. The paper presenting this database received two “very good” recensions from Faculty 1000. We also created another database for traditional disordered protein which are able to fold on the surface of stable macromolecules. The MSF proteins, the other disordered proteins and the ordered ones were compared from the viewpoint of their structures and functions. With a detailed analyses of peptide bond hydration and amino acid sequence entropy we managed to identify physical laws explaining the unstructured state of MSF proteins in their monomer form and the intermolecular interactions resulting in folding. We have pointed out that MSF proteins filled the gap between ordered proteins and traditional disordered ones. This is an important result towards the unified description of all kinds of proteins.
a zárójelentés teljes szövege https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=115698
döntés eredménye
igen





 

Közleményjegyzék

  
Erzsébet Fichó, Bálint Mészáros, István Simon: Two-state protein complexes, F1000Research, 2016
Csaba Magyar, M Michael Gromiha, Zoltán Sávoly, István Simon: The role of stabilization centers in protein thermal stability, BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS 471:(1) pp. 57-62, 2016
Mészáros B, Zeke A, Reményi A, Simon I, Dosztányi Z: Systematic analysis of somatic mutations driving cancer: Uncovering functional protein regions in disease development, BIOLOGY DIRECT 11:(1) Paper 23, 2016
Szaszkó M, Hajdú I, Flachner B, Dobi K, Magyar C, Simon I, Lőrincz Z, Kapui Z, Pázmány T, Cseh S, Dormán G: Identification of potential glutaminyl cyclase inhibitors from lead-like libraries by in silico and in vitro fragment-based screening, MOLECULAR DIVERSITY 21 (1) 175-186, 2017
Schad E, Fichó E, Pancsa R, Simon I, Dosztányi Z, Mészáros B: DIBS: a repository of disordered binding sites mediating interactions with ordered proteins, BIOINFORMATICS 34: (3) 535-537, 2018
Fichó E, Reményi I, Simon I, Mészáros B: MFIB: a repository of protein complexes with mutual folding induced by binding, BIOINFORMATICS 33: (22) 3682-3684, 2017
Meszaros B, Kumar M, Gibson TJ, Uyar B, Dosztanyi Z: Degrons in cancer, SCIENCE SIGNALING 10:(470) Paper eaak9982, 2017
Magyar, C ; Mentes, A ; Fichó, E ; Cserző, M ; Simon, I: Physical Background of the Disordered Nature of “Mutual Synergetic Folding” Proteins, INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES 19 : 11 Paper: 3340 , 12 p., 2018
Mészáros, Bálint ; Dosztányi, Zsuzsanna ; Fichó, Erzsébet ; Magyar, Csaba ; Simon, István: Bioinformatical Approaches to Unstructured/Disordered Proteins and Their Complexes, In: Liwo, Adam - Computational Methods to Study the Structure and Dynamics of Biomolecules and Biomolecular Processes Springer International Publishing, (2019) 561-596, 2019
Gáspári, Zoltán ; Mészáros, Bálint ; Miklós, István ; Simon, István: Bioinformatika, In: Buday, L; Nyitray, L; Perczel, A (szerk.) Ezerarcú fehérjék Budapest, Magyarország : Semmelweis Kiadó és Multimédia Stúdió, (2018) pp. 357-386, 2018
Mészáros B, Dobson L, Fichó E, Tusnády GE, Dosztányi Z, Simon I: Sequential, Structural and Functional Properties of Protein Complexes Are Defined by How Folding and Binding Intertwine, J. Mol. Biol. 43: 4408–4428., 2019
Mészáros B, Dobson L, Fichó E, Simon I: Sequence and Structure Properties Uncover the Natural Classification of Protein Complexes Formed by Intrinsically Disordered Proteins via Mutual Synergistic Folding., Int. J. Mol. Sci. 20: 5460., 2019
Mentes, A ; Magyar, C ; Fichó, E ; Simon, I: Analysis of Heterodimeric “Mutual Synergistic Folding”-Complexes, INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES 20 : 20 p. 5136, 2019
Simon, I: Macromolecular Interactions of Disordered Proteins, INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES 21 : 2 p. 504, 2020
Lovrics, Anna ; Pape, Veronika F. S. ; Szisz, Daniel ; Kalaszi, Adrian ; Heffeter, Petra ; Magyar, Csaba ; Szakacs, Gergely: Identifying new topoisomerase II poison scaffolds by combining publicly available toxicity data and 2D/3D-based virtual screening, JOURNAL OF CHEMINFORMATICS 11 : 1 Paper: 67 , 14 p., 2019
Simon Á, Magyar C, Héja, L, Kardos J: Peptide Binding Sites of Connexin Proteins, CHEMISTRY 2 : 3 pp. 662-673., 2020
Bakos, É. ; Tusnády, G.E. ; Német, O. ; Patik, I. ; Magyar, C. ; Németh, K. ; Kele, P. ; Özvegy-Laczka, C.: Synergistic transport of a fluorescent coumarin probe marks coumarins as pharmacological modulators of Organic anion-transporting polypeptide, OATP3A1, BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY 182 Paper: 114250, 2020
Simon I (Ed): Functionally Relevant Macromolecular Interactions of Disordered Proteins, Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI AG) Basel, 2020
Mészáros B, Dobson L, Fichó E, Simon I: Sequence and Structure Properties Uncover the Natural Classification of Protein Complexes Formed by Intrinsically Disordered Proteins via Mutual Synergistic Folding., Int. J. Mol. Sci. 20: 5460., 2019
Mentes, A ; Magyar, C ; Fichó, E ; Simon, I: Analysis of Heterodimeric “Mutual Synergistic Folding”-Complexes, INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES 20 : 20 p. 5136, 2019
Simon, I: Macromolecular Interactions of Disordered Proteins, INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES 21 : 2 p. 504, 2020




 

Projekt eseményei

  
2017-10-18 12:16:29
Résztvevők változása
2017-05-03 15:04:16
Résztvevők változása
2016-06-13 10:57:01
Résztvevők változása
2015-09-06 20:39:03
Résztvevők változása



vissza »