 |
Pathomechanism and therapeutic possibilities of microcirculatory and mitochondrial dysfunction in sepsis
|
Help 
Print 
|
Here you can view and search the projects funded by NKFI since 2004
Back »
|
| |
Details of project |
|
|
| Identifier |
116689 |
| Type |
K |
| Principal investigator |
Kaszaki, József |
| Title in Hungarian |
A mikrokeringési és mitokondriális diszfunkció kapcsolata, pathomechanizmusa és terápiás lehetőségei szepszisben |
| Title in English |
Pathomechanism and therapeutic possibilities of microcirculatory and mitochondrial dysfunction in sepsis |
| Keywords in Hungarian |
szepszis, mikrokeringés, glycocalyx, mitokondrium, oxigén dinamika, gyulladásos biomarkerek |
| Keywords in English |
sepsis, microcirculation, glycocalyx, mitochondria, oxygen dynamics, inflammatory biomarkers |
| Discipline |
| Public health, health services, environmental and occupational medicine, epidemiology, medical ethics
(Council of Medical and Biological Sciences) | 50 % | | Ortelius classification: Emergency medicine | | Cardiovascular system (Council of Medical and Biological Sciences) | 30 % | | Ortelius classification: Cardiovascular system | | Biological basis of diseases related to the above (Council of Medical and Biological Sciences) | 20 % |
|
| Panel |
Physiology, Pathophysiology, Pharmacology and Endocrinology |
| Department or equivalent |
Institute of Surgical Research (University of Szeged) |
| Participants |
Érces, Dániel
Garab, Dénes
Hartmann, Petra
Juhász, László
László, Ildikó
Molnár, Zsolt
Németh, Márton Ferenc
Poles, Marietta Zita
Strifler, Gerda
Szabó, Andrea
Szűcs, Szilárd
Tőkés, Tünde
Trásy, Domonkos
Varga, Gabriella
Vécsei, László
|
| Starting date |
2015-09-01 |
| Closing date |
2020-12-31 |
| Funding (in million HUF) |
42.933 |
| FTE (full time equivalent) |
18.21 |
| state |
closed project |
Summary in Hungarian A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A szepszis napjainkban is vezető helyet foglal el az intenzív terápiás osztályok halálozási statisztikájában, amely jelzi a megfelelő diagnosztikus és a még hatékonyabb terápiás lehetőségek kidolgozásának fontosságát. Szepszis során alapvető probléma az oxigénszállítás és felhasználás között kialakuló aránytalanság, amely szükségszerűen a sejtek energiadeficitjéhez vezet. A korai, hatékony ellátás alappillére az oxigénadósság megelőzése, felismerése és kezelése, globálisan, a makroszinteken, valamint a mikrokeringés és sejtek szintjén is. Véleményünk szerint az oki tényezők tisztázása mellett az oxigénhiány jeleit és következményeit párhuzamosan kell vizsgálnunk minden szinten, tehát globálisan, cellulárisan (endothel sejtek) és szubcellulárisan (mitokondriális szinten) is, minél többféle szervben, megfelelő időtartamú, klinikailag releváns állatkísérletes modelleket alkalmazva. Elméletileg a szepszis során jelentkező energiadeficit csökkentése egyrészt az oxigén-ellátás oldaláról, azaz a mikrokeringés optimalizálása révén lehetséges, melynek egyik fő endotheliális eleme a glycocalyx integritása. A másik oldalról az oxigén felhasználás zavarának befolyásolása képezheti a szepszis kezelésének klinikailag releváns módját. Ezért a mikrokeringési hatások mellett, velük párhuzamosan a mitokondriális károsodás vizsgálatát és befolyásolását tervezzük: (1) a szepszis-indukált gyulladásos kaszkád biomarkerek adszorpciós és farmakológiai hatástalanításával, (2) endogén és szintetikus kinurénsav analógokkal, (3) komplement C5a antagonista kezeléssel, (4) valamint az optimális, glycocalyx-dependens cél-vezérelt folyadékterápia kidolgozása révén.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
A szepszis definíciója szerint fertőzéssel összefüggésben létrejött szisztémás gyulladásos válaszreakció, a „súlyos szepszis” pedig több-szervi funkciózavar, amely megfelelő terápia hiányában „szeptikus sokkba” mehet át. A szepszis azonban mégsem definitív betegség, sokkal inkább gyulladásos folyamatok rendkívül komplex kaszkádszerű láncolata, amelynek helyes diagnózisa, súlyosságának megítélése nehézségbe ütközik a tünetek aspecifikus volta miatt. A kórállapot mortalitása rendkívül magas, amely szükségessé teszi további diagnosztikai módszerek és hatékonyabb terápiák lehetőségének feltérképezését. A túléléshez a korai felismerés mellett megfelelő, oki kezelésre is szükség van. A szepszis alapvető problémája az oxigénszállítás és oxigén felhasználás közötti egyensúly felborulása, mely részben mikrokeringési elégtelenségre, részben pedig a mitokondriumok oxigént hasznosító zavarára (anaerob metabolizmusra) vezethető vissza. Mivel a két folyamat együttesen, vagy egymást követően eredményezheti a sejtek energetikai zavarán alapuló több-szervi elégtelenséget és a sejtek pusztulását, ezért az eredeti patogén reakcióval kapcsolt immunológiai válasz által kiváltott mikrokeringési és mitokondriális funkciózavart, kombinált mikrokeringési és mitokondriális distress szindrómaként definiálhatjuk. Hipotézisünk szerint ezt a komplex állapotot lehetőleg együttesen kellene kezelni, hogy a celluláris oxigén adósság mérséklődjön. Tervezett vizsgálataink célja egy mindkét oldalt érintő újraélesztési stratégia kialakítása, mely az eddigieknél hatékonyabban mérsékelheti az oxigén deficithez vezető sejt-szintű energetikai zavarokat.
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
A szepszis még ma sincs hatékony, oki terápiája, így egyike a vezető halálokoknak az intenzív osztályokon. A diagnózis felállítása és a szepszis súlyosságának megítélése is nehézkes, de a nem specifikus tünetek és a kórkép eltérő egyedi lefolyása miatt az egységes terápiás protokollok kidolgozása is nehéz; hatékony terápiás módszerek alkalmazása szükséges. Kutatási tervünkben új terápiás eljárások vizsgálatát és validálását tűztük ki fő célul, egyrészt a szöveti mikrokeringés/oxigenizáció, másrészt az intracelluláris oxigénfelvétel (mitokondriális funkció) állapotának megítélése és befolyásolása szempontjából, klinikailag releváns kísérletes modellekben. A cél sikeres megvalósításának eredményeképpen, a tudományos ismeretek szerzésén túl, újszerű és a klinikai gyakorlat szempontjából is hasznosítható ismeret lehet. Olyan eredményekre számítunk, amelyek a mikrokeringés, az endotheliális glycocalyx és a mitokondriális károsodás párhuzamos vizsgálatán és befolyásolásán alapulnak. A várható eredmények, a szepszis-indukálta gyulladásos kaszkád biomarkerek szintjeinek csökkentése adszorbciós módszerrel és farmakológiai hatástalanítással, valamint endogén és szintetikus kinurénsav analógok, komplement C5a antagonista alkalmazásával. Az endothel glycocalyx károsodása az egyik legkorábbi lépés a szepszis folyamatában, ezért strukturális integritásának megőrzése vagy helyreállítása jelentős előrelépés lehet a szepszis terápiája során, amely fokozhatja a célvezérelt folyadékterápia hatékonyságát is. A mitokondriális funkció változására szepszisben és szeptikus shockban ellentmondó eredmények állnak rendelkezésre, ezért vizsgálatainktól egyrészt a mitokondriális funkciózavar időbeli lefolyásának felderítését várjuk a mikrokeringés változásával összefüggésben, másrészt új farmakológia ágenseink, a kinurénsav és szintetikus kinurénsav analógok alkalmazásától a “mitokondriális reszuszcitáció” és az ATP depléció javulását reméljük.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A szepszis továbbra is az egyik vezető halálok az intenzív osztályokon, világszerte. Súlyos szepszis esetében a mortalitás 25-30%, szeptikus sokkban akár 40-70%-os lehet. A hazai adatok hasonlók, 24%-ról 35,5%-ra történő emelkedést mutatnak az elmúlt 10 évben. A diagnózis és a szepszis súlyosságának megítélése nehéz feladat, amely nélkül viszont megfelelő terápia nehezen alkalmazható. Álláspontunk szerint a szepszis kezelésének egyik valószínű, fő célpontja a szervezet oxigén és energia ellátása lehet, a mikrokeringési és mitokondriális funkciózavarok együttes befolyásolása révén, s így a súlyos szervkárosodásokhoz vezető gyulladásos válasz is csökkenthető lesz. Véleményünk szerint a tartósan fennálló mikrokeringési zavar a szepszis fenntartója, mely szöveti oxigénhiányhoz vezet, és ugyanez a folyamat fokozza a sejtek energiaellátásban meghatározó szerepet játszó sejtalkotók, a mitokondriumok károsodását is. Úgy véljük, hogy új, kettős, a mikrokeringést és a mitokondriális zavart együttesen célzó farmakológiai - terápiás megközelítéseink révén javíthatunk a szeptikus betegek állapotán. Amennyiben kísérletes célkitűzéseinket siker koronázza, munkánkból fontos gyakorlati haszonnal járó tudományos eredmények születhetnek, amelyek hozzájárulhatnak az intenzív osztályokon folyó munka sikeréhez.
| Summary Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Sepsis remains one of the leading causes of death in the intensive care units which necessitates the development of new diagnostic tools and novel, more efficient therapeutic possibilities. The basic problem in sepsis is the discrepancy between oxygen delivery and oxygen consumption which can lead to irreversible oxygen extraction deficit and energy shortage. The cornerstone of acute care should be to prevent, assess and treat oxygen debt globally. We propose that causative factors and signs of oxygen deficit have to be examined together on microcirculatory, cellular (endothelial) and subcellular (mitochondrial) levels in different shock-affected organs (e.g. the intestine and lung) by employing sufficiently long-term, clinically relevant experimental models. With this theoretical background, the major goal of our study is to find optimal, clinically applicable manoeuvres for microcirculatory recruitment and mitochondrial resuscitation to minimize the energy deficit of organs during the septic response by (1) elimination (with adsorbents) or pharmacological inactivation of targeted molecules of the inflammatory cascade; (2) treatment with kynurenic acid or synthetic kynurenic acid analogoues, (3) complement C5 antagonist, (4) and (5) glycocalyx-dependent goal-directed fluid resuscitation strategies.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
Sepsis is characterized by suspected or proven infection plus a systemic inflammatory response. It propagates to “severe sepsis” with dysfunction of an organ system which could finally proceed to “septic shock” despite adequate therapy. Most importantly, sepsis is not a “definitive disease”, but an extremely complex chain of inflammatory events, cellular reactions and circulatory abnormalities. The mortality of severe sepsis is still very high which necessitates additional investigations to map novel routes in order to achieve more efficient therapeutic results. According to current knowledge, the key problem in sepsis is oxygen extraction deficit which can originate either from an insufficient oxygen delivery to the cells, or the inability of the cells to utilize oxygen. On one side, the poorly functioning microvasculature results in insufficient oxygen delivery to the tissue, hence the persisting microcirculatory dysfunction becomes one of the major factors leading to the organ failure. On the other side, mitochondria are unable to use oxygen efficiently, and the switch to anaerobic pathways causes energy deficit and eventual cell death. These processes are interlinked and the host–pathogen interactions finally leading to combined microcirculatory and mitochondrial distress syndrome. With this background, the major goal of our study is to find the optimal microcirculatory recruitment manoeuvres to minimize oxygen debt and the energy deficit of vital organs during the septic response.
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
Sepsis remains one of the leading causes of death at the intensive care units, because its specific therapeutic targets are still missing. It is probably due to the fact that diagnosis and evaluation of the sepsis severity is complicated owing to the highly variable and non-specific nature of the signs and symptoms. These problems underline the importance of additional diagnostic tools and the need for more efficient therapeutic possibilities. We believe that parallel assessment and modulation of sepsis-induced microcirculatory and mitochondrial abnormalities would provide a good basis for a more efficient sepsis therapy. Modulation of biomarkers playing a dual, causative role in these processes would critically influence the outcome of sepsis. Here we plan to develop potentially plausible microcirculatory recruitment manoeuvres to minimize the energy deficit of vital organs during septis. Based on this objective, we are awaiting for significant scientific results even potential benefits for the clinical practice. These include the effective removal or pharmacological inactivation of targeted molecules of the inflammatory cascade, applying highly selective biocompatible adsorbent or antisense homology box-derived peptides and endogenous or synthetic kynurenic acid analogous for pharmacological inactivation of several inflammatory biomarkers as endothelin, anaphylatoxins or cytokines. In this context, parallel monitoring of microcirculatory and mitochondrial functions is planned. The deterioration of the endothelial glycocalyx is one of the earliest steps within the sepsis scenario, therefore preservation or restoration of its structural integrity may also represent significant therapeutic aim. Likewise, monitoring of changes within the glycocalyx in response to goal-directed fluid therapy would reduce the need for extensive and inefficient volume loading. Since contradictory results are available regarding mitochondrial function during sepsis, we would like to assess the time-dependent development of the mitochondrial dysfunction, and to develop a “mitochondrial resuscitation therapy” by specific treatments to ameliorate mitochondrial ATP depletion and to minimize the energy deficit in sepsis.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Sepsis remains to be one of the leading causes of death at the intensive care units, because its specific therapeutic targets are still missing. The severity correlates with mortality which rises from 25-30% for severe sepsis up to 40-70% for septic shock. The corresponding data for Hungary show an elevation from 24% to 35.5% in the last ten years. The treatment sepsis is unspecific and highly complicated, but the main possible target points can be the microcirculation, which delivers the vital oxygen to the cells and mitochondria, the intracellular organelles, which are using oxygen to produce energy for the cell. Sepsis is accompanied by the generation of activated inflammatory molecules, microcirculatory and mitochondrial dysfunctions, which both can act as motor driving the pathological changes to organ failure. If not corrected directly, poorly functioning microvasculature can propagate tissue hypoxia and the malfunction of mitochondria will further amplify this process. Based on the proposed experiments, more information could be obtained on the pathomechanism, which may contribute to the designation of new therapeutic targets in sepsis. We hypothesize and propose that targeted monitoring of biomarkers together with tissue oxygenation signals can result in enhanced diagnostic and prognostic potential; and application of novel pharmaco-therapeutics to influence the microcirculation, mitochondrial dysfunction and activities of selected biomarkers can ameliorate the outcome not only in experimental conditions, but in septic patients as well.
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
List of publications |
|
|
| Érces D, Nógrády M, Varga G, Szűcs S, Mészáros AT, Fischer-Szatmári T, Cao C, Okada N, Okada H, Boros M, Kaszaki J: Complement C5a inhibition improves late hemodynamic and inflammatory changes in a rat model of nonocclusive mesenteric ischemia, http://dx.doi.org/10.1016/j.surg.2015.10.020, 2016 | | Tánczos K, Németh M, Trásy D, László I, Palágyi P, Szabó Sz, Varga G, Kaszaki J: Goal-directed resuscitation aiming cardiac index masks residual hypovolemia: An animal experiment, http://dx.doi.org/10.1155/2015/160979, 2015 | | Kaszaki J, László I, Juhász L, Szabó A: Szepszis - mikrokeringéstől a mitokondriumokig, Aneszteziológia és Intenzív Terápia 47(1):2016, 2016 | | Rademann P, Weidinger A, Drechsler S, Mészáros A, Zipperle J, Jafarmadar M, Dumitrescu S, Hacobian A, Ungelenk L, Röstel F, Kaszaki J, Szabó A, Skulachev VP, Bauer M, Bahrami S, Weis S, Kozlov AV, Osuchowski MF: Mitochondria-targeted antioxidants SkQ1 and mitoTEMPO failed to exert a long-term beneficial effect in murine polymicrobial sepsis, https://doi.org/10.1155/2017/6412682, 2017 | | Szabó A, Janovszky Á, Pócs L, Boros M: The periosteal microcirculation in health and disease: An update on clinical significance., https://ac.els-cdn.com/S0026286216300553/1-s2.0-S0026286216300553-main.pdf?_tid=f0497b68-a904-11e7-91d7-00000aab0f6b&acdnat=1507122613_a7753a2fab55ae3fb075033d0672eef5, 2017 | | Pócs L, Janovszky Á, Garab D, Terhes G, Ocsovszki I, Kaszak J, Boros M, Piffkó J, Szabó A: Estrogen-dependent efficacy of limb ischemic preconditioning in female rats, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Estrogen-dependent+efficacy+of+limb+ischemic+preconditioning+in+female+rats, 2017 | | Járomi P, Garab D, Hartmann P, Bodnár D, Nyíri S, Sántha P, Boros M, Jancsó G, Szabó A: Capsaicin-induced rapid neutrophil leukocyte activation in the rat urinary bladder microcirculatory bed, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Capsaicin-induced+rapid+neutrophil+leukocyte+activation+in+the+rat+urinary+bladder+microcirculatory+bed, 2017 | | Nógrády M, Varga G, Szűcs S, Kaszaki J, Boros M, Érces D: Komplement C5a-antagonista-terápia hatása nem okklúzív mesenterialis ischaemia állatmodelljeiben, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Effects+of+complement+C5a+inhibitor+therapy+in+animal+models+of+non-occlusive+mesenteric+ischemia, 2017 | | Öveges N, László I, Tánczos K, Németh M, Lebák G, Tudor-Drobjewski B-A, Érces D, Kaszaki J, Rudas L, Huber W, Molnár Z: Mean arterial pressure targeted fluid resuscitation may lead to fluid overload: A bleeding-resuscitation animal experiment,, PLOS ONE 13: (6) Paper e0196188., 2018 | | Poles Marietta Zita, Bódi Nikolett, Bagyánszki Mária, Fekete Éva, Mészáros András Tamás, Varga Gabriella, Szűcs Szilárd, Nászai Anna, Kiss Liliána, Kozlov Andrey V, Boros Mihály, Kaszaki József:: Reduction of nitrosative stress by methane: Neuroprotection through xanthine oxidoreductase inhibition in a rat model of mesenteric ischemia-reperfusion,, FREE RADICAL BIO MED 120: pp. 160-169., 2018 | | Laszlo I, Demeter G, Oveges N, Erces D, Kaszaki J, Tanczos K, Molnar Z: Volume-replacement ratio for crystalloids and colloids during bleeding and resuscitation: an animal experiment., INTENSIVE CARE MED EXP 5: (1) pp. 1-18., 2017 | | Pócs, Levente; Janovszky, Ágnes; Ocsovszki, Imre; Kaszaki, József; Piffkó, József; Szabó, Andrea: Microcirculatory consequences of limb ischemia/reperfusion in ovariectomized rats treated with zoledronic acid, JOURNAL OF ORTHOPAEDIC SURGERY AND RESEARCH, 2019 | | Varga, Sándor; Juhász, László; Gál, Péter; Bogáts, Gábor; Boros, Mihály; Palásthy, Zsolt; Szabó, Andrea; Kaszaki, József: Neuronal Nitric Oxide Mediates the Anti-Inflammatory Effects of Intestinal Ischemic Preconditioning., JOURNAL OF SURGICAL RESEARCH, 2019 | | Rutai, Attila; Fejes, Roland; Juhász, László; Tallósy, Szabolcs Péter; Poles, Marietta Zita; Földesi, Imre; Mészáros, András T; Szabó, Andrea; Boros, Mihály; Kaszaki, József: Endothelin A and B Receptors: Potential Targets for Microcirculatory-Mitochondrial Therapy in Experimental Sepsis., SHOCK, 2019 | | László I, Janovszky Á, Lovas A, Vargan V, Öveges N, Tánczos T, Mikor A, Trásy D, Loderer Z, Piffko J, Szabo A, Molnar Z: Effects of goal-directed crystalloid vs. colloid fluid therapy on microcirculation during free flap surgery. A prospective randomised clinical trial., Eur J Anaesthesiol, 2019 | | Hawchar F, László I, Öveges N, Trásy D, Ondrik Z, Molnar Z: Extracorporeal cytokine adsorption in septic shock: A proof of concept randomized, controlled pilot study, Journal of Critical Care, 2019 | | Rutai, Attila; Fejes, Roland; Juhász, László; Tallósy, Szabolcs Péter; Poles, Marietta Zita; Földesi, Imre; Mészáros, András T; Szabó, Andrea; Boros, Mihály; Kaszaki, József: Endothelin A and B Receptors: Potential Targets for Microcirculatory-Mitochondrial Therapy in Experimental Sepsis., SHOCK, 2020 | | Nászai A, Terhes E, Kaszaki J, Boros M, Juhász L: Ca(2+)N It Be Measured? Detection of Extramitochondrial Calcium Movement with High Rresolution FluoRespirometry., Scientific Reports, 2019 | | Juhász L, Rutai A, Fejes R, Tallósy SZP, Poles MZ, Szabó A, Szatmári I, Fülöp F, Vécsei L, Boros M, Kaszaki J: Divergent effects of the N-methyl D-aspartate receptor antagonist kynurenic acid and the synthetic analogue SZR-72 on microcirculatory and mitochondrial dysfunction in experimental sepsis., Frontiers in Medicine - Intensive Care Medicine and Anesthesiology; 2020. Vol 7; Article 566582, 2020 | | Tallósy SP, Rutai A, Juhász L, Poles MZ, Burián K, Érces D, Szabó A, Boros M, Kaszaki J: Translational value of the microbial profile in experimental sepsis studies., Critical Care 2020. 24(Suppl 1): p187., 2020 | | Kaszaki J, Rutai A, Fejes R, Tallósy S.P, Poles M.Z, Érces D, Boros M, Szabó A: Investigation of the relationship between organ damage, microcirculatory dysfunction and reactive oxygen intermedier formation in experimental sepsis., Critical Care 2019. 23 (Suppl 2): p4., 2019 | | Srour R, Halcsik R, Juhász L, Poles MZ, Érces D, Boros M, Kaszaki J: Prognostic importance of plasma biomarkers in experimental sepsis., J Crit Care 40: 325., 2017 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
