 |
Characterization of metabolic reprogramming and identification of new regulators of antiviral responses in human plasmacytoid dendritic cells
|
Help 
Print 
|
Here you can view and search the projects funded by NKFI since 2004
Back »
|
| |
Details of project |
|
|
| Identifier |
120887 |
| Type |
PD |
| Principal investigator |
Pázmándi, Kitti Linda |
| Title in Hungarian |
Átprogramozott anyagcsere folyamatok jellemzése és új antivirális szabályozó mechanizmusok azonosítása humán plazmacitoid dendritikus sejtekben |
| Title in English |
Characterization of metabolic reprogramming and identification of new regulators of antiviral responses in human plasmacytoid dendritic cells |
| Keywords in Hungarian |
plazmacitoid dendritikus sejtek, antivirális immunválasz, anyagcsere, mitokondrium, RIG-I/MAVS szignál útvonalak, NLR rendszer |
| Keywords in English |
plasmacytoid dendritic cells, antiviral immune response, metabolic reprogramming, mitochondria, RIG-I/MAVS signaling, NLR system |
| Discipline |
| Immunology (Council of Medical and Biological Sciences) | 60 % | | Ortelius classification: Immunology | | Biological basis of immunity related disorders (e.g. autoimmunity) (Council of Medical and Biological Sciences) | 20 % | | Cell differentiation, physiology and dynamics (Council of Medical and Biological Sciences) | 20 % |
|
| Panel |
Immunity, Cancer and Microbiology |
| Department or equivalent |
Department of Immunology (University of Debrecen) |
| Starting date |
2016-10-01 |
| Closing date |
2019-09-30 |
| Funding (in million HUF) |
15.090 |
| FTE (full time equivalent) |
2.10 |
| state |
closed project |
Summary in Hungarian A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A plazmacitoid dendritikus sejtek (pDS) kulcsfontosságú szerepet töltenek be mind a természetes és mind az adaptív antimikrobiális immunválaszok szabályozásában, illetve nagymértékű I-es típusú interferon termelésük révén a leghatékonyabb képviselői az antivirális immunválaszoknak. Nemrégiben munkacsoportunk igazolta, hogy a mitokondriális antivirális szignál (MAVS) fehérjén keresztül zajló, a retinsav- indukálható gén I (RIG-I) által közvetített jelátviteli kaszkád funkcióképes a pDS-ekben. A MAVS adapter protein a külső mitokondriális membránban lokalizálódva kiemelkedő fontosságú szereppel bír az antivirális immunválaszok és a sejtek anyagcsere folyamatainak irányításában. Jelentős szerepük ellenére a pDS-ekben lezajló, a sejtek differenciációját és gyulladásos karakterét meghatározó metabolitikus változásokat alig tanulmányozták. Az antivirális immunitásban szintén szerepet játszó nukleotid-kötő oligomerizációs domén (NOD)-szerű receptor (NLR) rendszert pedig még nem írták le pDS-ekben, holott az NLR-ek és a RIG-I / MAVS jelátviteli útvonal közötti kapcsolat más sejttípusok esetében jól ismert. Feltételezésünk szerint, a sejtek alapvető metabolikus útvonalainak modulálásával, illetve NLR-ek azonosításával szabályozni lehetne a pDS-ek antivirális gyulladásos válaszait. Így tervezett munkánk célja megvizsgálni, hogy a pDS-ek aktivációs állapotát milyen anyagcsere változások jellemzik, valamint a pDS-ek lehetséges NLR expressziója milyen hatással lehet a sejtek aktivációjára. Eredményeink a pDS kutatásban eddig feltáratlan területeket nyitnának meg és hozzájárulnának a mikrobiális fertőzések ellen bevethető új, hatékonyabb terápiás készítmények kifejlesztéséhez.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Egyre több irodalmi adat utal arra, hogy a sejtekben zajló anyagcsere változások nélkülözhetetlenek a sejtek aktivációjához szükséges bioenergetikai igények biztosításához. Feltételezzük, hogy hasonlóan más sejttípusokhoz, a pDS-ek anyagcsere folyamatainak átprogramozása elengedhetetlen feltétele a pDS-ek aktiválásának, illetve jelentős hatást gyakorolhat a pDS-ek I-es típusú interferon termelésére és a naív T sejtek felé történő antigén prezentáló képességükre. A tervezett kísérletek eredményei megmutathatják, hogy az anyagcsere folyamatok célzott megváltoztatásával képesek lehetünk-e a pDS-ek alapvető immunszabályozó funkcióit befolyásolni. Ha igen, akkor ezen új mechanizmus felhasználásával, újszerű és célzott farmakológiai kezelések kifejlesztése válhat lehetővé.
Továbbá legújabb kutatási eredményünkre alapozva, miszerint a RIG-I expressziója indukálható a pDS-ekben TLR aktiváció révén, feltételezzük, hogy egyéb, eddig még azonosítatlan antivirális immunválaszt szabályozó molekulák, úgymint az NLR-ok szintén kifejeződhetnek pDS-ekben és együttműködhetnek a RIG-I / MAVS jelátviteli útvonal komponenseivel. Ha kísérleteink során azt találjuk, hogy a mitokondriális támadáspontú NLR-ek funkcióképesek a pDS-ekben, akkor ezen NLR-ek tanulmányozása új szabályozó mechanizmusok feltárását tennék lehetővé, melyekkel befolyásolni lehetne a pDS-ek antivirális, illetve egyéb gyulladásos válaszát egyaránt.
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
A plazmacitoid dendritikus sejtek egy nagyon ritka, de nélkülözhetetlen képviselői a vírusellenes immunitásnak. A pDS-ek funkcióinak lehetséges szabályozását a sejtek anyagcsere folyamatainak átprogramozásával eddig még kevésbé tanulmányozták, így az ez irányú kísérletek széles kutatási területet biztosítanak. Tervezett munkánk során választ szeretnénk kapni arra, hogy a pDS-ek metabolikus aktivitása milyen hatással lehet a pDS-ek által irányított antivirális immunválaszokra. Kutatási eredményeink új információkkal szolgálnának a különböző aktivációs szignálok által kiváltott anyagcsere változásokról a pDS-ekben, mellyel új, potenciális farmakológiai célpontokat azonosíthatnánk. Továbbá eredményeink rávilágítanának arra is, hogy a megváltozott anyagcsere folyamatoknak milyen szerepe lehet a sejtek RIG-I / MAVS jelátviteli út által közvetített antivirális immunválaszában. Kísérletes munkáink sikeres megvalósítása révén elsőként azonosíthatnánk a pDS-ekben kifejeződő mitokondriális támadáspontú NLR-eket, valamint jellemezhetnénk ezen NLR-ek lehetséges szerepét a pDS-ek antivirális válaszaiban. Kísérletes eredményeink valószínűleg hozzájárulnának koncepcionálisan új vírus ellenes szerek és kezelések kifejlesztéséhez vagy a jelenlegi antivirális terápiák tökéletesítéséhez, hatékonyságuk növeléséhez.
Eddig csak egy külföldi munkacsoport, Michelle A. Gill csoportja (Dallas, TX, USA) közölt adatokat a pDS-ekben lezajló metabolikus változásokról, mely mutatja, hogy ezen kutatási terület nagyrészt hiányos. Továbbá, nincs irodalmi adat a pDS-ek NLR expressziójáról. Magyarországon a mi munkacsoportunk az egyetlen, ami már hosszú ideje pDS-ekkel foglalkozik, valamint az adott kutatási témán dolgozik.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
Az immunrendszer sokféle sejttípusa, így a dendritikus sejtek (DS) is, védelmet biztosítanak a patogénekkel szemben. A DS-ek egyik fő alcsoportja, a szolubilis antivirális faktorok termelésére szakosodott plazmacitoid DS-ek (pDS) erős antivirális aktivitással bírnak. Egyedülálló vírusellenes hatásuk antigén prezentáló képességgel társul, így kiemelkedő szerepük van mind a természetes, mind az adaptív immunválaszokban. Az utóbbi években igazolták a pDS-ek szerepét különböző humán kórképek patogenezisében. Klinikai vizsgálatok egyértelműen alátámasztják a pDS-ek gyulladást segítő funkcióját autoimmun betegségekben, különösen szisztémás lupus erythematosusban és psoriasisban. Ezen megfigyelések olyan terápiás megoldásokat szorgalmaznak, melyekkel a pDS-ek szabályozása révén megelőzhetők vagy kezelhetők lennének ezen kórképek. Ugyanakkor a pDS-ek alapvető szerepet játszanak az akut (herpes simplex vírus vagy influenzavírus), valamint a krónikus vírusos fertőzések (hepatitis-C vírus vagy HIV vírus) legyőzésében egyaránt. Napjainkban számos vírus elleni vakcina és terápia áll rendelkezésre, hatékonyságuk ugyanakkor korlátozott. Ezen vakcinák hatékonyabbá tételéhez elengedhetetlen felszámolni azon korlátozó tényezőket, melyek az egyéni immunválaszok különbözőségéből fakadnak, így ezen folyamatok szabályozásának átfogó megismerése kiemelkedő fontosságú. Munkánk során arra keressük a választ, hogy a pDS-ek anyagcseréjének állapota és változásai milyen hatással lehetnek a pDS-ek antivirális válaszára. A pDS-ek vírusellenes aktivitásának szabályozása a sejtanyagcsere átprogramozásával új lehetőségeket nyitna a jelenleg rendelkezésre álló antivirális terápiák hatékonyabbá tételére.
| Summary Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Plasmacytoid dendritic cells (pDCs) are key regulators of both innate and adaptive antimicrobial immune responses and as specialized type I interferon producers they are the most effective antiviral agents. Recently, we have described that the retinoic acid inducible gene I (RIG-I) signaling cascade, which utilizes the mitochondrial antiviral signaling (MAVS) adapter protein, is functional in pDCs. MAVS is localized to the outer mitochondrial membrane and plays a pivotal role in the induction of antiviral responses as well as in the coordination of metabolic functions. Despite their importance in immunity the metabolic reprogramming events which define the differentiation and the inflammatory character of the cells have been poorly studied in pDCs. Additionally, the mitochondria-targeted nucleotide-binding-oligomerization domain (NOD)-like receptor (NLRs) system even involved in antiviral immunity has not yet been addressed in pDCs; however, the collaboration of mitochondria-targeted NLRs with RIG-I/MAVS signaling pathway has been well known in other cell types. We hypothesize that modulation of basic metabolic pathways and the identification of new regulators such as NLRs in pDCs can be used as a tool for regulation of antiviral and inflammatory responses by pDCs. Thus, we propose to analyze the metabolic changes associated with pDC activation and we plan to identify the NLR system expressed by pDCs and investigate the possible regulatory role of these NLRs in pDC activation. Results of the proposed research should open yet unexplored areas of pDC research, and contribute to development of novel compounds for the treatment of microbial infections.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
A growing body of evidence indicates that metabolic reprogramming is required to ensure the bioenergetics needs of the cells during activation. We hypothesize that similarly to other cell types, metabolic reprogramming of pDCs is also essential for licensing pDCs’ activation processes and may have a major impact on their ability to produce type I interferons and present antigens to naive T cells. The results of the proposed experiments will reveal that whether the modulation of metabolic activity in pDCs profoundly influences their immunoregulatory functions. If so, this new mechanism may represent a novel target for pharmacological intervention.
Furthermore, based on our own finding that RIG-I is inducible in pDCs by TLR activation we hypothesize that another unidentified regulators of antiviral immunity such as NLRs can be also expressed by pDCs and may collaborate with RIG-I/MAVS signaling pathway. If we find that mitochondria-targeted NLRs are functional in pDCs these NLRs can be used as a new tool for regulation of antiviral and inflammatory responses by pDCs.
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
Plasmacytoid dendritic cells represent a very rare but essential cell population in the antiviral immunity. The avenue of modulation of pDCs’ functions by metabolic reprogramming has been poorly explored, and is likely to provide a broad field of research. So here we propose experiments that should clarify how pDC-controlled antiviral responses are affected by the metabolic state of the cells. The basic research outlined in this proposal could provide novel data about the metabolic changes in pDCs induced by various activation signals and thus could identify potential pharmacological targets. Our result will also reveal the involvement of metabolic reprogramming of the cells in the RIG-I/MAVS signaling pathway-mediated antiviral immune responses. Upon successful completion of this work we could also characterize at the first time the expression profile of mitochondria-targeted NLRs in pDCs and their possible involvement in pDC’s antiviral responses. These findings are likely to contribute to the development of conceptually new antiviral drugs/treatments or our work should find out novel targets for the improvement of current antiviral therapies.
Only one group in abroad, the group of Michelle A. Gill in Dallas, TX, USA has data about the metabolic shift in pDCs indicating that this field of research is largely missing. Additionally, there are no data in the literature about the NLR expression of pDCs. In Hungary we are the only group working with pDCs persistently as well as working on this subjects.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
The immune system consists of a wide variety of cell types including dendritic cells (DC) to protect the body against pathogens. One of the main DC subsets is the plasmacytoid DCs (pDCs) specialized in rapid and robust secretion of soluble antiviral agents in response to viruses initiating strong antiviral immunity. In combination with their antigen-presenting capacity, this powerful functionality enables pDCs to orchestrate both innate and adaptive immune responses. In recent years there has been growing body of evidence for a role of pDCs in the pathogenesis of a variety of human diseases. Clinical studies strongly support a pro-inflammatory function of pDCs in autoimmune diseases, particularly in systemic lupus erythematosus and psoriasis. These findings prompt the development of therapeutic strategies to modulate the pDCs’ activity to prevent or treat autoimmunity. On the other hand the functional activity of pDCs has an essential role in acute (herpes simplex virus or influenza virus) as well as in chronic viral infections (hepatitis C virus or human immunodeficiency virus). Nowadays many vaccines and antiviral therapies are available with limited efficacy. For the development of improved vaccines that overcome the limitations of immune variables among individuals, it is crucial to better understand the regulation of these processes. In this proposed work we try to clarify how pDC-controlled antiviral responses are affected by the metabolic state or metabolic changes of the cells. The modulation of pDCs’ antiviral activity by metabolic reprogramming may provide novel tools for improvement of currently available antiviral therapies.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
