Azonosított dorzális raphe magi neuronok tüzelése és hatásai spontán és szenzoros állaptfüggő aktivitásokban  részletek

súgó  nyomtatás 
vissza »

 

Projekt adatai

 
azonosító
123831
típus FK
Vezető kutató Lőrincz László Magor
magyar cím Azonosított dorzális raphe magi neuronok tüzelése és hatásai spontán és szenzoros állaptfüggő aktivitásokban
Angol cím Firing dynamics and effects of identified dorsal raphé neurons in spontaneous and sensory evoked brain state dependent thalamocortical activity
magyar kulcsszavak neuromoduláció, in vivo, magatartás, agyi állapotok, senzoros kódolás
angol kulcsszavak neuromodulation, in vivo, behavior, brain state, sensory coding
megadott besorolás
Sejtszintű és molekuláris neurobiológia (Orvosi és Biológiai Tudományok Kollégiuma)100 %
Ortelius tudományág: Neurobiológia
zsűri Idegtudományok
Kutatóhely Élettani, Szervezettani és Idegtudományi Tanszék, TTIK (Szegedi Tudományegyetem)
projekt kezdete 2017-09-01
projekt vége 2021-08-31
aktuális összeg (MFt) 40.000
FTE (kutatóév egyenérték) 0.80
állapot lezárult projekt
magyar összefoglaló
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.

A szerotonin (5-hidroxitriptamin, 5-HT) számos (patho)fiziológiai funkcióban szerepet játszó neuromodulator, amely különböző pszihiátriai és neurológiai kórok jelentős célpontja, viszont az agyi állapotváltozásokban, illetve szenzoros információfeldolgozásban játszott szerepe kevésbé ismert. Jelen pályázat célja ezek tisztázása éber állatokban végzett fiziológiai, anatómiai, optogenetikai és magatartásvizsgálatok által. A szerotoninerg rendszer fő helyén, a nucleus raphe dorsailisban (NRD) levő neuronok heterogén aktivitást mutatnak különböző spontán agyi állapotváltozásokkor, illetve szenzoros ingerek hatására. Irodalmi adatok és előzetes kísérletek alapján azt feltételezzük, hogy a szerotoninerg rendszer fontos szerepet játszik mind a spontán agyi állapotváltozások, mind a szenzoros információkódolás szabályzásában. Ennek tisztázása érdekében különböző azonosított NRD neuronok és preszinaptikus partnereik aktivitását és hatásait monitorozzuk a thalamocorticalis rendszer előbb említett folyamataiban. A kapott eredmények mechanizmusainak feltárása érdekében a corpus geniculatum laterale és az elsődleges vizuális kéreg különböző, azonosított neuronjainak elektromos aktivitását regisztráljuk éber állatokban, miközben a szerotoninerg rendszer különböző elemeinek aktivitását manipuláljuk. Kísérleteink az agyi állapotváltozások és szenzoros kódolás szerotoninerg rendszer általi szabályozását tárná fel.

Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.

Alaphipotézisünk, hogy a szerotoninerg rendszer fontos szerepet játszik a spontán és szenzoros ingerek által kiváltott thalamocorticalis aktivitásra. Specifikus kérdéseink a következők: Milyen aktivitásmintázattal jellemezhetők a raphé mag különböző neurokémiai identitású neuronjai különböző agyi állapotok alatt? Ezek specifikus serkentése és gátlása milyen hatással van az állatok agyi állapotára? Melyek a raphé mag neuronjainak preszinaptikus partnerei, amelyek állapotfüggő aktivitását meghatározzák? Milyen hatása van a raphé mag serkentő és gátló hipothalamikus bemeneteinek specifikus ki- és bekapcsolása az állatok magatartására, illetve a raphé mag különböző azonosított neuronjainak aktivitására? Milyen szenzoros ingerekre válaszolnak a raphé mag különböző neurokémiai identitású neuronjai? Melyek a szerotoninerg rendszer hatásai a thalamocorticalis rendszer spontán és állapotfüggő aktivitására?

Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!

A szerotoninerg rendszer fontos szerepet játszik különböző fiziológiás és pathológiás folyamatban, de pontos szerepe és hatásmechanizmusa nem ismert. Az újonnan kidolgozott optogenetikai módszerek kombinációja éber állatokon végzett elektrofiziológiai regisztrációkkal egyedülálló lehetőséget biztosít egyrészt a szerotoninerg rendszer különböző neurokémiai identitású neuronajainak regisztrálására, másrészt ezek specifikus aktivációja és inaktivációja kauzalitást vizsgáló kísérleteket tesz lehetővé. A szerotoninerg neuromoduláció pontos működésének és hatásainak megismerése az alapkutatási jelentőségén kívül fontos lehet hatékonyabb terapeutikus stratégiák kidolgozásában olyan pszichiátriai és neurológiai rendellenességek számára, amelyekben a rendszer érintett.

A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média illetve az adófizetők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI számára.

Adaptív idegrendszerünknek köszönhetően szervezetünk optimálisan képes alkalmazkodni állandóan változó környezetünkhöz. Érzeteink minőségét hangulatunk nagymértékben képes befolyásolni, ez utóbbi viszont agyunk specifikus neuronhálózatai által szintetizált és leadott kémiai anyagok -neuromodulátorok- szabályzása alatt áll. A neuromodulátor rendszerek sérült működése olyan pszichiátriai zavarokat okozhat, mint például a depresszió, a hiperaktivitás, vagy az anxietás. Ugyanakkor számos farmakon hatással van a neuromodulátor rendszerekre, például rekreációs drogok, antidepresszánsok, vagy figyelemjavító tanuló drogok. A neuromodulátor rendszerek fontossága elengedhetetlenné teszi pontos működésük megértését, viszont ez technikai korlátokba ütközött. Jelen kutatás az egyik legfontosabb neuromodulátor, a szerotonin szerepét véli tisztázni agyi állapotfüggő aktivitás és szenzoros információfeldolgozásban. Mindezt egy új technika, az optogenetika teszi lehetővé, amely segítségével milliszekundumos időfelbontással lehet specifikus neuroncsoportokat ki- és bekapcsolni. Ezt a módszert elektrofiziológiai kísérletekkel kombinálva betekintést nyerhetünk a szerotoninerg redszer specifikus sejtcsoportjainak aktivitásába, illetve ezek különböző agyi funkciókra gyakorolt hatásába.
angol összefoglaló
Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.

Serotonin (5-hydroxytryptamine, 5-HT) is an important neuromodulator implicated in a wide variety of behavioral, cognitive and emotional processes and is an important pharmacological target in the treatment of many psychiatric and neurological diseases, but it’s involvement in brain state changes and sensory processing has remained elusive. In this proposal, using a combination of state of the art techniques in awake behaving mice, we will test the involvement of the serotonergic system in regulating spontaneous and sensory evoked activity in the thalamocortical system. Neurons in the main serotonergic hub, the dorsal raphe nucleus (DRN) show heterogeneous responses to brain state changes and sensory stimuli of different modalities on different timescales. Based on previous studies and preliminary experiments our hypothesis is that 5-HT is actively involved in the regulation of brain state dependent spontaneous activity and sensory coding. To test this hypothesis, we propose a set of interlocking experiments in mice with the following specific aims: to test the involvement and impact of various identified neurons of the serotonergic system and their synaptic inputs in relation to spontaneous and sensory evoked activity in the thalamocortical system. In order to reveal the mechanisms underlying the effects of 5-HT we will perform electrophysiological recordings from various identified neurons in the lateral geniculate nucleus and visual cortex of awake head restrained mice while specifically manipulating the activity of various DRN neurons. Together, these experiments will reveal an important aspect of 5-HT function, namely how it impacts brain states and sensory coding.

What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.

The basic hypothesis is that the serotonergic system plays a crucial role in regulating the spontaneous and sensory evoked activity in the thalamocortical system. Our specific questions are: Which activity patterns characterize the various neurochemically identified neurons in the raphé nuclei with regards to brain state transitions? Which are the effects of activating and inactivating these neurons on brain states? Which synaptic inputs define the state dependent activity of various raphé neurons? What are the behavioral and electrophysiological consequences of activating and inactivating these inputs? Are different neurochemically identified raphé neurons responding to sensory stimuli? What are the effects of the serotonergic system on spontaneous and sensory evoked thalamocortical activity?

What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.

The serotonergic system is a key player in various physiological and pathological processes, but its precise role and mechanisms of effect have remained elusive. Combining novel optogenetic methods with electrophysiological recordings in awake behaving animals will enable us to study the precise function of various neurochemically identified neurons of the serotonergic system and their selective (in)actvation will enable to establish its causal relationship with behavior. In addition to being important results for basic research understanding the function and effects of the serotonergic system can lead to novel therapeutic strategies for the psychiatric and neurological disorders it affects.

Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NKFI in order to inform decision-makers, media, and the taxpayers.

Our plastic nervous system of animals leads to the ability to optimally adopt to an ever changing environment. The quality of perception depends on our mood which is controlled by chemical substances, the neuromodulators, synthetized and released by specific neuronal networks. Malfunction of these neuromodulatory systems lead to psychiatric diseases like depression, hyperactivity or anxiety. Various drugs like recreational drugs, nootropics and antidepressants affect neuromodulator systems. The importance of neuromodulatory systems demands a better understanding of their function, but this has been hampered by technical obstacles. The present proposal aims to understand the function and effects of a major neuromodulator, serotonin in state dependent brain activity and sensory information processing. This will be achieved by using novel optogenetic tools enabling us to bidirectionally control specific subsets of neurons with millisecond temporal precision. Combined with electrophysiological recordings in awake animals this technique will enable us to gain insights in the activity of various cellular elements of the serotonergic systems and their involvement in various brain functions.





 

Zárójelentés

 
kutatási eredmények (magyarul)
A hipothalamikus és agytörzsi szerotoninerg rendszer általi ébrenléti állapotok modulálása ismert, viszont az, hogy a két rendszer milyen szinaptikus kapcsolatokkal kommunikál egymással ennek érdekében ismeretlen volt. In vitro és in vivo fiziológiai kísérleteket optogenetikai és alvásvizsgálati kísérletekkel kombinálva azt tapasztaltuk, hogy a laterális hipothalamusz (LH) GABAerg neuronjai gátolják a dorzális raphé nucleus (DRN) GABAerg sejtjeit, amelynek nettó hatása valószínűleg a DRN projekciós neuronok diszinhibíciója általi ébresztés. A DRN azonosított GABAerg neuronjai állapotfüggő aktivitást mutatnak: ébrenlét alatti aktivitásuk fokozottabb, mint alvás alatt. Az LH GABAerg axonok lokális fotostimulációja a DRN-ben ébresztést eredményezett lassú hullámú alvásból, viszont paradox alvásban történt stimulációkor ez elmaradt (Gazea és mtsai., 2021). Az EEG állapotfüggő hullámai a thalamokortikális rendszerben keletkeznek, de a thalamikus neuronok állapotfüggő aktivitása viszonylag ismeretlen. Ennek tisztázása érdekében éber immobilizált egerekben végeztünk elektrofiziológiai és pupilometriai vizsgálatokat. A thalamikus neuronok különböző ébreléti állapotokban sejt-specifikus aspektusokkal rendelkeznek. A thalamokortikális neuronok egy része képes a klasszikustól eltérő biofizikai mechanizmusok által jellemezhető kisüléses aktivitást generálni, ami a nyugodt ébrenlétre jellemző és a thalamokortikális neuronok új tüzelési módját képviseli (Molnár és mtsai., 2021).
kutatási eredmények (angolul)
The role of hypothalamic and brainstem serotonergic systems in arousal has been the focus of extensive research, but the synaptic interaction between the two areas and its effect on arousal has remained elusive. Using in vitro and in vivo elecrophysiology, optogenetics and sleep studies we found that GABAergic neurons of the lateral hypothalamus monosinaptically innervate dorsal raphe nucleus GABAergic neurons which leads to disinhibition of raphé projection neurons and arousal. Identified dorsal raphe nucleus GABAergic neurons show state dependent activity with increased activity during wakefulness compared to sleep. Local photostimulation of GABAergic axons in the dorsal raphe nucleus resoulted in awakening from slow wave sleep, but not rapid eye movement sleep (Gazea et al., 2021). The brain state dependent EEG waves are generated in the thalamocortical system, but the state dependent activity of thalamic neurons during the awake state has remained elusive. To this end, we performed electophysiological recordings and pupilometry in awake mice. We found that the state dependent activity of thalamic neurons is cell-type specific. Some thalamocortical neurons fired non-classical bursts of action potentials representing a novel firing mode of these neurons (Molnár et al., 2021).
a zárójelentés teljes szövege https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=123831
döntés eredménye
igen





 

Közleményjegyzék

 
3. Gazea M, Furdan Sz, Sere P, Oesch L, Molnár B, DiGiovanni G, Fenno L, Ramakrishnan C, Mattis J, Deisseroth K, Dymecki S, Adamantidis AR, Lőrincz ML: Reciprocal lateral hypothalamic and raphé GABAergic projections promote wakefulness, https://www.jneurosci.org/content/41/22/4840, 2021
Molnár B, Sere P, Bordé S, Koós K, Zsigri N, Horváth P, Lőrincz ML: Cell-Type Specific Arousal-Dependent Modulation of Thalamic Activity in the Lateral Geniculate Nucleus, https://academic.oup.com/cercorcomms/article/2/2/tgab020/6173866, 2021
Cian McCafferty , François David, Marcello Venzi, Magor L. Lőrincz, Francis Delicata, Zoe Atherton, Gregorio Recchia , Gergely Orban , Régis C. Lambert, Giuseppe Di Giovanni, Nathalie Leresche, Vincenzo Crunelli: Cortical drive and thalamic feed-forward inhibition control thalamic output synchrony during absence seizures, https://www.nature.com/articles/s41593-018-0130-4, 2018
Magor L. Lőrincz*, Vincenzo Crunelli*, William M. Connelly*, François David, Stuart W. Hughes, Régis C. Lambert, Nathalie Leresche, Adam C. Errington: Dual function of thalamic low-vigilance state oscillations: rhythm-regulation and plasticity, https://www.nature.com/articles/nrn.2017.151, 2018
6. David F, Çarçak N, Furdan S, Onat F, Gould T, Mészáros Á, Di Giovanni G, Hernández VM, Chan CS, Lőrincz ML, Crunelli V.: Suppression of Hyperpolarization-Activated Cyclic Nucleotide-Gated Channel Function in Thalamocortical Neurons Prevents Genetically Determined and Pharmacologically Induced Absence Seizures, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29925625/, 2018




vissza »