Neurodegeneratív betegségek kialakulása során létrejövő vér-agy gát változások vizsgálata in vivo és in vitro kísérletes modelleken
Title in English
Impairment of the blood-brain barrier associated with neurodegenerative diseases: study on in vivo and ib vitro models
Panel
Neurosciences
Department or equivalent
Institute of Biophysics (HUN-REN Biological Research Centre Szeged)
Participants
Adalbert, János Róbert Hoyk, Zsófia Krizbai, István Adorján Németh, László
Starting date
2002-01-01
Closing date
2005-12-31
Funding (in million HUF)
10.340
FTE (full time equivalent)
0.00
state
closed project
Final report
Results in Hungarian
Kutatásunk során igazoltuk primer agyi endotélsejt és asztroglia ko-kultúrán alapuló vér-agy gát modellünkön, hogy a prion fehérjének és az amyloid -β peptideknek fibrillumokat képző szakaszai közvetlen endotélsejt károsító hatást fejtenek ki. A peptidek hatására megváltozott a sejtmorfológia, citoplazmatikus vakuolizáció jött létre. Az amyloid peptid kezelés az agyi endotélsejtek egy részének pusztulását eredményezte, ebben nekrotikus és apoptotikus folyamatok is részt vettek. Ezzel párhuzamosan az endotélsejtek barrier funkciója romlott, amely mögött az endotélsejteket összekötő szoros zárókapcsolatokra (TJ) kifejtett károsító hatás állt. A HIV-1 vírus Tat fehérjéje hasonlóképpen gyengítette az agyi endotélsejtek TJ struktúráit: a TJ fehérjék mennyiségét csökkentette, eloszlását megváltoztatta. A Tat vírusfehérjének ez a hatása szerepet játszhat a neuroAIDS során létrejövő vér-agy gát károsodásban, és az ezzel szorosan összefüggő dementia kialakulásában. Kimutattuk, hogy amyloid peptidek csökkentik a vér-agy gát fontos efflux pumpáinak, a P-glikoproteinnek és az MRP-1-nek aktivitását is. Eredményeink alapján a vér-agy gát barrier és homeosztatikus működése is zavart szenvedhet neurodegeneratív betegségekben. Pentozán enyhítette az amyloid peptid kezelések okozta elváltozásokat. Az endotélsejtekre kifejtett protektív hatás a gyógyszer új klinikai alkalmazását jelentheti, és hozzájárulhat a neurodegeneratív kórfolyamatokban kialakuló vér-agy gát károsodás kivédéséhez.
Results in English
During the investigations we could demonstrate on our in vitro blood-brain barrier (BBB) model, based on primary brain endothelial cell and astroglia co-culture, that fibrillogenic fragments of prion protein and amyloid -β peptides exerted direct toxicity on endothelial cells. Peptide treatments resulted in changes of cell morphology, cytoplasmic vacuolizations. Treatments with amyloid peptides led to endothelial cell death, partly necrotic, partly apoptotic. At the same time paracellular barrier integrity of endothelial cells was deteriorated due to damaged interendothelial tight junctions (TJ). HIV-1 Tat protein weakened the brain endothelial TJ in the same way: the expression and intracellular localization of TJ proteins was disturbed. This effect of Tat viral protein can play a role in BBB dysfunction and dementia in neuroAIDS. Amyloid peptides decreased the activity of two important efflux pumps of the BBB, P-glycoprotein and MRP-1 in brain endothelial cells. Our results indicate that in neurodegenerative diseases both barrier integrity and homeostatic functions of the BBB can be damaged. Pentosan polysulphate, attenuated the brain endothelial dysfunctions caused by amyloid peptide treatments. A new clinical application of the drug may be developed based on this protective effect. Pentosan can be a potential drug candidate for the treatment of BBB dysfunctions in neurodegenerative diseases.
Deli MA, Ábrahám CS, Veszelka S, Niwa M: Effect of amyloid peptides on brain endothelial cells in vitro, FENS Abstr., vol.2, A123.5, 2004
Perriere N, Demeuse P, Garcia E, Regina A, Debray M, Andreux JP, Couvreur P, Scherrmann JM, Temsamani J, Couraud PO, Deli MA, Roux F: Puromycin-based purification of rat brain capillary endothelial cell cultures. Effect on the expression of blood-brain barrier specific properties, J Neurochem 93: 279-289, 2005
Andras IE, Pu H, Tian J, Deli M, Nath A, Hennig B, Toborek M: Signaling mechanisms of HIV-1 TAT-induced alterations of claudin-5 expression in brain endothelial cells, J Cereb Blood Flow Metab 25: 1159-1170, 2005
Veszelka S; Urbányi Z, Pázmány T, Németh L, Obál I, Dung NTK, Ábrahám CS, Szabó G, Deli MA: Human serum amyloid P component attenuates the bacterial lipopolysaccharide-induced increase in blood-brain barrier permeability in mice, Neurosci Lett 352: 57-60, 2003
Deli MA: The role of the blood-brain barrier in neurodegenerative diseases, In: Diliegro I, Savettieri G (eds.) Molecular bases of Neurodegeneration, Research Signpost, pp. 137-161, 2005
Krizbai IA; Deli MA: Signalling pathways regulating tight junction permeability in the blood-brain barrier, Cell Mol Biol 49: 23-32, 2003
András IE; Pu H; Deli MA; Nath A; Hennig B; Toborek M: HIV-1 Tat protein selectively disrupts tight junctions in cultured brain endothelial cells, J Neurosci Res 74: 255-265, 2003
Deli MA; Ábrahám CS: Histamine and the blood-brain barrier, In: Falus A (ed.) Histamine Biology, Karger and SpringMed, pp. 264-271, 2004
Deli MA; Ábrahám CS; Kataoka Y; Niwa M: Permeability studies on in vitro blood-brain barrier models: physiology, pathology and pharmacology, Cell Mol Neurobiol 25: 59-127, 2005
Deli MA, Ábrahám CS, Veszelka S, Niwa M: The effects of pentosan polysulfate on the blood-brain barrier in vitro, Fund. Clin. Pharmacol. 18: 106, 2004
Deli MA: The role of blood-brain barrier in drug delivery to the central nervous system, Eur. J. Pharm Sci , 25S1: 14, 2005
