Sap-specifikus fehérjekölcsönhatások azonosítása és szerepük a T-limfocita funkciókban
Title in English
Identification of sap-specific protein interactions in T-cells and their role in T-cell function
Panel
Immunity, Cancer and Microbiology
Department or equivalent
Department of Immunology (University of Debrecen)
Participants
Kis-Tóth (Ludányi), Katalin
Starting date
2002-01-01
Closing date
2005-12-31
Funding (in million HUF)
13.080
FTE (full time equivalent)
0.00
state
closed project
Final report
Results in Hungarian
A pályázat fő célkitűzése a SLAM (signaling limfocilymphocyte activation molecule) koreceptor molekula immunregulációs szerepének vizsgálata volt.
A SAP (SLAM associated protein ) és az EAT-2 (Ewing Sarcoma Associated Transcript-2) szerepe a SLAM család receptorainak szignalizációs folyamataiban bizonyított. Kimutattuk, hogy a SAP és az EAT-2 molekula a Fyn molekulán kívül a Hck, az Lck a Lyn, és az Fgr kinázzal is képes kapcsolódni. Ezen interakciók nem az SH3, hanem a kináz domén kapcsolódásával jönnek létre. A src-családba tartozó kinázok aktivitásának szabályozása a kináz doménnel történő interakción keresztül eddig ismeretlen, így az általunk felfedezett interakciók egy új szabályozó mechanizmus megismeréséhez vezethetnek.
Az aktivált dendritikus sejtek és T-sejtek felszínén expresszálódó SLAM receptor indukálta szignalizációs folyamatok modellezésére in vitro kísérleti rendszert állítottunk be és vizsgáltuk a SLAM szignalizáció CD40L- és/vagy LPS-aktivációra gyakorolt hatását dendritikus sejtekben. Kimutattuk, hogy a SLAM receptor homo-asszociációja általi szignalizáció gátolja dendritikus sejtek CD40ligandum-indukálta gyulladási citokin termelését. (IL-12, TNF-α, IL-6) és csökkenti a naív T-sejtek Th1 irányba történő differenciációját. Valószínűsíthető, hogy DS-T-sejt interakció során létrejövő SLAM homoasszociáció szerepet játszhat a autoimmun eredetű gyulladási folyamatok kialakulásának gátlásában vagy azok intenzitásának csökkentésében.
Results in English
SLAM (Signaling Lymphocyte Activation Molecule, CD150) is a self-ligand
receptor on the surface of activated T- and B-lymphocytes, macrophages and dendritic cells
(DCs). Here we have examined the effect of SLAM signaling on dendritic cell functions.
The single SH2-domain adaptors SAP (SLAM associated protein ) and EAT-2 (Ewing Sarcoma Associated Transcript-2) are major regulators of SLAM signaling.
We found that SAP and EAT-2 interact with Src kinases including Hck, Lck, Lyn, and Fgr both in yeast and in transfected cell lines. Surprisingly, these interactions occur via the kinase domain rather than the SH3-domain of the kinase. The interaction of these adaptors with the kinase domain of Src kinases indicates that a novel pathway may exist to modulate the activity of Src-kinases. To examine the effect of SLAM signaling on CD40L and/or LPS induced dendritic cell functions we developed an in vitro model system. We found that SLAM-signaling strongly inhibited CD40L-induced production of IL-12, IL-6, TNF-α. LPS-induced IL-12 secretion, however, was not inhibited, rather increased by SLAM-engagement. Finally, CD40L-activated DCs affected by exposure to SLAM/SLAM engagement were impaired in their ability to induce differentiation of naïve T lymphocytes into IFN-γ producing Th1 effector cells. These findings implicate SLAM as a potent regulator of physiological or pathological inflammatory responses that may have an impact on the clinical management of autoimmune diseases.
Calpe S, Erdos E, Liao G, Wang N, Rietdijk S, Simarro-Grande M, Scholtz B, Mooney J, Lee CH, Shin MS4, Rajnavölgyi É, John Schatzle, Morse CH III, Terhorst C, Lanyi A: Identification and characterization of two related murine genes, Eat2a and Eat2b, encoding single SH2-domain adapters, Published online: Immunogenetics 16 February 2006, 2006
Sumegi J, Seemayer TA, Huang D, Davis JR, Morra M, Gross TG, Yin L, Romco G, Klein E, Terhorst C, Lanyi A.: A spectrum of mutations in SH2D1A that causes X-linked lymphoproliferative disease and other Epstein-Barr virus-associated illnesses., Leuk Lymphoma;43(6):1189-201., 2002
Rajnavolgyi E, Lanyi A.: Role of CD4+ T lymphocytes in antitumor immunity., Adv Cancer Res. 87:195-249., 2003
Rethi B, Gogolak P, Szatmari I, Veres A, Erdos E, Nagy L, Rajnavolgyi E, Terhorst C, Lanyi A.: SLAM/SLAM interactions inhibit CD40-induced production of inflammatory cytokines in monocyte derived dendritic cells., Blood. In press. 2005 Nov 29; [Epub ahead of print], 2006
Chan B, Lanyi A+, Song HK, Griesbach J, Simarro-Grande M, Poy F, Howie D, Sumegi J, Terhorst C, Eck MJ.: SAP couples Fyn to SLAM immune receptors., Nat Cell Biol. 5:155-60. +co-first-author, 2003
