Relationschip between the effect of antitumor compounds and the nitric oxide production, as a possible antitumor defense mechanism of mammalian organisms
Tumorellenes anyagok hatásának összefüggése a nitrogénmonoxid szintézissel, mint a szervezet egyik lehetséges antitumor védekezési mechanizmusával
Title in English
Relationschip between the effect of antitumor compounds and the nitric oxide production, as a possible antitumor defense mechanism of mammalian organisms
Panel
Immunity, Cancer and Microbiology
Department or equivalent
Dept. of Molecular Biology (Semmelweis University)
Participants
Bajor, Tamás Bökönyi, Györgyi Csuka, Ildikó Mészáros, György
Starting date
2003-01-01
Closing date
2007-12-31
Funding (in million HUF)
5.264
FTE (full time equivalent)
0.00
state
closed project
Final report
Results in Hungarian
Patkányokon végzett kísérleteinkben megállapítottuk, hogy a Newcastle Disease Vírus antitumor hatása – legalábbis részben – a makrofágok nitrogén-monoxid (NO) szintézisének fokozásával valósul meg. Az NO in vitro citotoxikus hatást fejt ki különböző daganatos eredetű sejtvonalakra. Az NO szintézis az NO-szintáz (NOS II) enzim indukciója miatt emelkedik. Összehasonlító kísérletekben hasonló, bár kevésbé kifejezett indukáló hatást tapasztaltunk különböző gyulladáskeltő kezelések in vivo alkalmazásával is. A NOS II és az argináz egerekben és patkányokban eltérő módon expresszálódik; patkány peritoneális makrofágokban az argináz-reakcióutat nem aktiválják a kezelések.
Receptor tirozinkináz (RTK) gátlószerek közül egyesek erősen gátolták, továbbá apoptózist idéztek elő makrofágokon, mások nem befolyásolták az indukált makrofágok fagocitáló képességét és NO-szintézisét. Ennek további vizsgálata lehetővé teszi az RTK-inhibitorok immunológiai mellékhatásainak vizsgálatát és az esetleges szerkezet-mellékhatás összefüggések szisztematikus vizsgálatát.
Megállapítottuk, hogy indolvázas aminosavak és származékaik allosztérikusan gátolják az arginázt. A gátlás hátterében a másodlagos szerkezet kisebb mértékű változásai állnak. Vizsgáltuk az arginin transzportját, az arginin transzporterhez kötődésért felelős szerkezeti tulajdonságait. Kvantitatív szerkezet-funkció összefüggések vizsgálata alapján definiáltuk azokat a tulajdonságokat, amelyek befolyásolják a kötődést.
Results in English
In our experiments performed on rats, it was found that the antitumor effect of Newcastle Disease Virus – at least partly – is mediated by the enhancement of nitric oxide (NO) synthesis of macrophages. NO causes an in vitro cytotoxic effect on various cell lines originated from tumors. The enhancement of NO production may be due to the induction of the NO synthase (NOS II) enzyme. Similar, but less marked inducing effects were observed when other various inflammatory agents were used in vivo in comparative experiments. The expression of NOS II and arginase is different in mice and rats; arginase pathway is not activated in rats by these treatments.
Certain receptor tyrosine kinase (RTK) inhibitors markedly decreased the phagocytic capacity and NO synthesis of induced macrophages also causing apoptosis, while other inhibitors were inefficient. This testing of RTK inhibitors may be a useful tool for systematic studies on their immunological side effects and the determination of possible structure-activity relationships.
It was found that indolyl amino acids and their derivatives inhibit arginase allosterically. This effect may be explained by the slight alterations in the secondary structure of arginase.
The transport of arginine, including the structural requirements of arginine binding was also studied. The essential structural properties for binding were defined by quantitative structure-activity relationship (QSAR) studies.
1. B. Horváth, M. Ishiguro, L. Hortobágyi, G. Lenzsér, P. Hermán, A. Hrabák, K. Káldi, P. Sándor, Z. Benyó: Role of the heme oxygenase pathway in the regulation of the resting CBF., FASEB Journal, 18, A 268, 2004
3. A. Hrabák, T. Bajor, I. Csuka, L.K. Csatáry: The cytotoxic anti-tumor effect of MTH-68/H, a live attenuated Newcastle Disease Virus is mediated by the induction of nitric oxide synthesis in rat peritoneal macrophage, Cancer Letters 231, 279-289, 2006
4. A. Hrabák, T. Bajor I. Csuka: The effect of various inflammatory agents on the alternative metabolic pathways of arginine in mouse and rat macrophages, Inflammation Research, 55, 23-31, 2006
2. A. Hrabák, T. Bajor, I. Csuka, L.K. Csatáry: Induction of nitric oxide synthase (NOS) II in macrophages by viral vaccine results in a cytotoxic effect on COS 7 cell line., FEBS Journal 272 S1, 550-551, 2005
5. A. Hrabák: Common ligands of G-protein-coupled receptors and arginine-utilizing enzymes, British Journal of Pharmacology, 147, 835-837, 2006
7. A. Hrabák, Gy. Bökönyi, L. Őrfi, T. Bajor and Gy. Kéri: Comparison of the cytotoxic effects of receptor tyrosine kinase inhibitors on macrophage functions; possible side effects in the immune defense, Immunology Letters, 107, 169-175, 2006
8. A. Hrabák, T. Bajor, G. Mészáros: The inhibitory effect of various indolyl amino acid derivatives on arginase activity in macrophagesacrophage functions; possible side effects in the immune defense, Amino Acids, in press, doi 10.1007/s00726-006-0470-3, 2007
6. Hrabák A., Őrfi L., Bökönyi Gy., Kéri Gy.: Tirozinkináz-gátlók makrofág-funkciókra gyakorolt toxikus hatásai, Magyar Biokémiai Egyesület 2006. évi Vándorgyűlése, 2006
