Treatment of brain tumors by selective targeting of hypoxic, radioresistant tumor cells in a mouse tumor model
Panel
Immunity, Cancer and Microbiology
Department or equivalent
Országos Sugárbiológiai és Sugáregészségügyi Kutat (Office of the Chief Medical Officer)
Participants
Kis, Eniko Szatmári, Tünde
Starting date
2004-01-01
Closing date
2008-12-31
Funding (in million HUF)
4.325
FTE (full time equivalent)
0.00
state
closed project
Final report
Results in Hungarian
A projekt célja a sugárrezisztens és különösen a hipoxiás daganatsejtek sugárterápiával szembeni érzékenységének fokozása volt génterápiás módszerekkel.
Két sugárérzékenyítő citosztatikum hatását kívántuk génterápiás módszerrel fokozni.
Először a gemcitabin toxikus és sugárérzékenyítő hatását fokoztuk úgy, hogy a daganatsejtekben túltermeltettük a gemcitabin aktivációjáért felelős deoxicitidin kináz (dCK) enzimet egy dCK-t kódoló adenovírus vektornak a daganatsejtekbe való juttatásával. Kimutattuk, hogy a különböző glioma sejtvonalak alap dCK expressziója, illetve gemcitabin érzékenysége igen eltérő és a kettő között nem találtunk összefüggést. A fokozott dCK expresszió jelentős mértékben javította mind a gemcitabin toxikus, mind annak sugárérzékenyítő hatását in vitro és in vivo, de a hatás mértéke sejt-specifikus volt.
A második rendszerben a tirapazamin (TPZ) hipoxiás sugárérzékenyítő szer hatását kívántuk fokozni úgy, hogy a TPZ aktivációjáért felelős NADPH-citokróm P450 reduktáz (N-CPR) enzim génjét termeltettük túl a daganatsejtekkel. A TPZ-nek csak mérsékelt citotoxikus és sugárérzékenyítő hatása volt normoxiás körülmények között, ami hipoxiában szignifikánsan megemelkedett. Az N-CPR fokozott expressziója tovább javította a TPZ-nek a hipoxia-specifikus toxicitását és sugárérzékenyítését, mind in vitro, mind in vivo. Eredményeinkkel igazoltuk, hogy a génterápiás módszerek alkalmazásával a kombinált daganatterápia célzottabbá és hatékonyabbá tehető.
Results in English
The aim of the project was to increase the radisensitivity of radioresistant and hipoxic tumor cells by the means of gene therapy.
We proposed to increase the effect of two radiosensitizing chemotherapeutic agents.
First, we increased the toxic and radiosensitizing effect of gemcitabine by overexpressing the deoxicitidine kinase (dCK) enzyme, responsible for the intracellular activation of the drug. For this, a dCK-encoding adenoviral vector was constructed. There was a large variation both in the basal dCK level and gemcitabine sensitivity of various glioma cell lines, and no correlation could be shown between the two of them. However, dCK overexpression could improve both the toxic and radiosensitizing effect of gemcitabine in vitro and in vivo, but the effect was cell-type specific.
Next, we constructed an adenoviral vector encoding for the gene of NADPH-cytochrome-P450 reductase (N-CPR), the enzyme responsible for the intracellular activation of the hypoxic cytotoxin, tirapazamine (TPZ). TPZ had only a mild toxic and radiosensitizing effect in normoxic conditions, which was significantly increased under hypoxic conditions. N-CPR overexpression further improved the hypoxia-specific toxicity and radiosensitization of TPZ both in vitro and in vivo.
Thus, our work shows that the selectivity and efficiency of the combined antitumor therapy can be improved by the means of gene therapy.
Szatmari T., Lumniczky K., Désaknai S., Trajcevski S., Hídvégi E., Hamada H., Sáfrány G.: Detailed characterization of the mouse glioma 261 tumor model for experimental glioblastoma therapy., Cancer Science 97: 546-553, 2006
Szatmári T., Huszty G., Désaknai S., Spasokoukotskaja T., Sasvári-Székely M., Staub M., Ésik O., Sáfrány G., Lumniczky K.: Adenoviral vector transduction of the human deoxycytidine kinase gene enhances the cytotoxic and radiosensitizing effect of gemcitabine on experimental gliomas, Cancer Gene Therapy, 15: 154-64, 2008
Lumniczky K, Szatmári T, Huszty G, Désaknai S, Spasokoukotskaja T, Sasvári-Székely M, Staub M, Ésik O, Sáfrány G.: A gemcitabin kemoterápiás és sugárérzékenyítő hatásának fokozása génterápiás eszközökkel kísérletes agytumorokban., A Magyar Onkológusok Társaságának XXVII. Jubileumi Kongresszusa, Budapest, 2007. november 8-10., 2007
Szatmári T, Lumniczky K, Sáfrány G.: Hipoxiás daganatsejtek sugárérzékenységének a fokozása génterápiás eljárással., A Magyar Onkológusok Társaságának XXVII. Jubileumi Kongresszusa, Budapest, 2007. november 8-10., 2007
T. Spasokoukotskaja, T. Szatmári1, G. Huszty, S. Désaknai, G. Sáfrány and K. Lumniczky: Radiosensitizing effect of gemcitabine on dCK-transduced experimental gliomas, 7th International Meeting on the Effects of Low Doses of Radiation in Biological Systems, Lisbon, November 27-29, 2008, 2008
Szatmari T., Désaknai S., Sáfrány G., Lumniczky K.: Differencies in the molecular mechanisms of gemcitabine radiosensitization after selective dCK overexpression in glioma cell lines, manuscript in preparation, 2009
Szatmari T., Désaknai S., Sáfrány G., Lumniczky K.: Hipoxia targeted gene therapy to increase the efficiency of Tirapazamine as an adjuvant to radiotherapy, manuscript in preparation, 2009
