Antinociceptív neurotranszmitterek / modulátorok hatásmechanizmusa: homológ és heterológ receptor kölcsönhatások vizsgálata és új, endogén peptid-kötőhelyek azonosítása  részletek

súgó  nyomtatás 
vissza »

 

Projekt adatai

 
azonosító
46434
típus K
Vezető kutató Borsodi Anna
magyar cím Antinociceptív neurotranszmitterek / modulátorok hatásmechanizmusa: homológ és heterológ receptor kölcsönhatások vizsgálata és új, endogén peptid-kötőhelyek azonosítása
Angol cím Neurochemical studies on neurotransmitters in pain regulation: identification of novel peptide binding sites and investigation of homologous and heterologous receptor interactions
zsűri Idegtudomány
Kutatóhely Biokémiai intézet (MTA Szegedi Biológiai Kutatóközpont)
résztvevők Ioja Enikő
Magyar Anna
Özge Gündüz
Sántha Miklós
Tóth Fanni
Wenger Tibor
projekt kezdete 2004-01-01
projekt vége 2007-12-31
aktuális összeg (MFt) 8.385
FTE (kutatóév egyenérték) 0.00
állapot lezárult projekt





 

Zárójelentés

 
kutatási eredmények (magyarul)
Az antinocicepcióban kulcsszerepet játszó mu opioid receptor endogén ligandumának tekintett endomorfinok (1 és 2) kötőhelyeit karakterizáltuk biokémiai és autoradiográfiás módszerekkel. Megállapítottuk, hogy az endomorfin 1 két kötőhelyet ismer fel, amelyek közül a kis affinitású a klasszikus mu receptortól részben eltérő lokalizációval, ligandspecificitással bír és regulációja nem követi az ismert reakció utakat. Új, konformációsan gátolt endomorfin analógok kifejlesztésével módosítható volt a peptidek affinitása, szelektivitása. Világossá vált, hogy akár kismértékű szerkezeti módosítások is jelentős funkcionális eltéréseket eredményezhetnek. Az opioid és kannabinoid rendszer összefüggéseit vizsgáltuk molekuláris biológiai és biokémiai módszerekkel in vitro és in vivo. A legmarkánsabb változásokat a mu opioid receptorok esetében kaptunk, legfőképpen az előagyi és az agytörzsi területeken. Mind endogén CB1 agonista, mind CB2 antagonista befolyásolta a mu opioid receptor expresszióját és regulációját. A kannabisz és opioid rendszer közötti interakciók pontos mechanizmusainak feltárásával új kapuk nyílhatnak meg a fájdalomcsillapítás terápiás alkalmazásában a távolabbi jvőben
kutatási eredmények (angolul)
The endomorphins (1 and 2) are putative endogenous ligands for mu opioid receptors, which play a major role in antinociception. It was found, that endomorphin1 labels two distinct sites with partially different localization, ligand selectivity profiles. The regulation of its binding is not identical to that of the classical opioid ligands. The recently developed endomorphin analogs with constrained structure show changes in affinity and selectivy. Relatively small chemical modifications might lead to major changes in functional consequences. We investigated the interaction of the opioid system with several others related to nociception/antinociception. Among them, the occurrence of possible changes in mRNA expression and in functional activity of opioid receptors after acute in vivo and in vitro treatments with cannabinoids were studied. Wild-type, CB1 knockout mice and CB2 receptor deficient animals were among the the subjects of the study. We examined the changes of opioid receptor’s mRNA levels by using real-time PCR, analyzed the capability of mu-, delta and kappa opioid agonists to activate G-proteins and investigated mu-opioid receptors binding properties by using competition assays. Our data show changes in the expression and functional integrity of mu opioid receptors in forebrain, cerebellum and brainstem after different cannabinoid treatments. A better knowledge of the observed interactions may lead to exciting therapeutic possibilities in a long term.
a zárójelentés teljes szövege http://real.mtak.hu/1427/
döntés eredménye
igen





 

Közleményjegyzék

 
Gündüz, Ö., Sipos, F., Spagnolo; B., Kocsis, L., Magyar, A., Orosz, Gy., Borsodi, A., Caló, G., Benyhe, S: In vitro binding and functional studies of Nociceptin / Orphanin receptor hexapeptides, Neurosignals, 2006
Kocsis, L., Orosz, G., Magyar, A., Al-Khrasani, M., Kató, E., Rónai, A.Z., Bes, B., Meunier, J-Cl., Gündüz, Ö., Tóth, G., BORSODI, A., Benyhe, S.: Nociceptin antagonism: Probing the receptor by N-acyl peptide derivatives, Regulatory Peptides, 122, 199-207, 2004
Tóth, G., Keresztes, A., Tomboly, C., Peter, A., Fulop, F., Tourwe, D., Navratilova, E., Varga, E., Roeske. W.R., Yamamura, H.I., Szucs, M., BORSODI, A: New endomorphin analogs with mu-agonist and delta-antagonist properties, Pure and Applied Chemistry 76, 951-957, 2004
Csaba Tömböly, Fanni Tóth, Géza Tóth, Anna Borsodi and Dirk Tourwé: Endomorphin-2 analogues with a novel spirolactam type -turn mimetic, PEPTIDES 2004, Proceedings of the Third International and Twenty-Eighth European Peptide Symposium, September 5-10, 2004, Prague, Czech Republic, 2004
Ligeti, M., Gündüz, Ö., Magyar, A., Kató, E., Rónai, A.Z., Vita, C., Varga, I., Hudecz, F., Tóth, G., BORSODI, A. and Benyhe, S.: Synthesis and biological studies of nociceptin derivatives containing the dtpa chelating group for further labeling with therapeutic radionuclides, Peptides, 26, 1159-1165, 2005
148. Cox, V., Clarke, S., Czyzk, T., Anssonoff, M.., Nitshe, J., Hsu, M-S., BORSODI, A., Toth, G., Hill, R., Pintar, J., Kitchen, I.: Autoradiography in opioid triple knockout mice reveals opioid and opioid receptor like binding of naloxone benzoylhydrazone, Neuropharmacology, 48, 228-235, 2005, 2005
Ioja E., Benyhe S.,.Tourwe D., Tömböly Cs., Tóth G., BORSODI A: Opioid Receptor Binding Characteristics And Structure-Activity Studies Of Novel Diastereomeric tetrapeptides in the TIPP (Tyr-Tic-Phe-Phe) Series., Neurosignals, 2006
Gündüz, Ö., Rizzi, A., Baldisserotto, A., Guerrini, R., Spagnolo, B., Gavioli, E.C., Kocsis, L., Magyar, A., Benyhe, S., Borsodi A. and Calo’, G: In vitro and in vivo pharmacological characterization of the nociceptin/orphanin FQ receptor ligand Ac-RYYRIK-ol., Eur J Pharmacology, 2006
Tóth, G., Ioja, E., Tömböly, Cs., Péter, A., Chung, N.N., Schiller, P.W., Benyhe, S., BORSODI, A., Tourwé, D: Beta-methyl substitution on Cha residue in Dmt-Tic-Cha-Phe peptides provides highly potent delta agonists, J Med Chem 50, 328-333, 2007
Páldyová E; Bereczki E; Sántha M; Wenger T; Borsodi A; Benyhe S: Altered gene expression and functional activity of opioid receptors in the cerebellum of CB1 cannabinoid receptor knockout mice after acute treatments with cannabinoids, Acta Biol Hun 58, 113-129, 2007
Ioja, E., Tourwé, D., Kertész, I., Tóth, G., BORSODI, A., Benyhe, S.: Novel diastereomeric opioid tetrapeptides exhibit differing pharmacological activity profiles, Brain Res Bull 74, 119-129, 2007
Páldyová E; Bereczki E; Sántha M; Wenger T; Borsodi A; Benyhe S: Noladin ether, a putative endocannabinoid, inhibits µ–opioid receptor activation via CB2 cannabinoid receptors, Neurochem Int 52, 321-8, 2008
Rocha L., Cuellar-Herrera M., Velasco M., Velasco F., Velasco A.L., Jimenez F., Orozco-Suarez S., Borsodi A.: Opioid receptor binding in parahippocampus of patients with temporal lobe epilepsy: Its association with the antiepileptic effects of subacute electrical stimulation, Seizure-Eur J Epilep 16, 645-652, 2007
Aguila B., Coulbault L., Boulouard M., Liotaveilliota F., Davis A., Tsigmath G., Borsodi A., Balboni G., Salvadori S., Jauzac P., Allouche S: In vitro and in vivo pharmacological profile of UFP-512, a novel selective delta-opioid receptor agonist; correlations between desensitization and tolerance., Br J Pharmacol 152, 1312–1324, 2007
Carmona-Aparicio L., Pena F., Borsodi A., Rocha L: Effects of nociceptin on the spread and seizure activity in the rat amygdala kindling model: Their correlations with (3)H-leucyl-nociceptin binding., Epilepsy Res 77, 75-84, 2007




vissza »