Ot lipid transzporter (ABCC6, ABCG5, ABCG8, ABCG1 és ABCG4) vizsgálata: szerkezet, transzport mechanizmus, fiziológiai szerepük és sejten belüli lokalizációjuk  részletek

súgó  nyomtatás 
vissza »

 

Projekt adatai

 
azonosító
48729
típus NK
Vezető kutató Váradi András
magyar cím Ot lipid transzporter (ABCC6, ABCG5, ABCG8, ABCG1 és ABCG4) vizsgálata: szerkezet, transzport mechanizmus, fiziológiai szerepük és sejten belüli lokalizációjuk
Angol cím Structure, transport mechanism, physiological role and subcellular localization of five lipid transporters (ABCC6, ABCG5, ABCG8, ABCG1 és ABCG4).
zsűri Molekuláris Biológia–Molekuláris Interakciók
Kutatóhely MTA SzBK Enzimológiai Intézet
résztvevők Fülöp Krisztina
Iliás Attila
Klein Izabella
Sinkó Emese
Szeri Flóra
projekt kezdete 2005-01-01
projekt vége 2008-12-31
aktuális összeg (MFt) 29.250
FTE (kutatóév egyenérték) 20.00
állapot lezárult projekt





 

Zárójelentés

 
kutatási eredmények (magyarul)
Elsőként sikerült feltárnunk a humán ABCC6 gén transzkripciós szabályozásának fő vonásait. Modelt állítottunk fel, amely segítségével megmagyarázható, hogy a különös evoluciós események révén keletkezett ABCC6 pseudogének hogyan járulnak hozzá a génben keletkező mutációkhoz. Feldolgoztuk és meghatároztuk a humán ABC-fehérjék membrán-topológiáját. Létrehoztuk a humán ABCC6 fehérje homológiai modelljét. Első sikerült biokémiai bizonyítékkal szolgálnunk az ABCG5-G8 heterodimérként való működésére. Kimutattuk, hogy az ABCG2 transzporter aktivitását specifikus módon és jelentős mértékben fokozza a membrán koleszterin-telítése. A transzporter koleszterin-érzékenysége egy merőben újszerű szabalyozómechanizmust feltételez. Feltártuk az ABCG2 és a tirozinkináz gátló tipusú, klinikailag kiemelkedő fontosságú rákellenes szerek kölcsönhatását. Az ABC-fehérjéknek a chemo-immunitást biztosító hálózatban betöltött szerepét leíró hipotézist dolgoztunk ki, és azt egy terjedelmes review-cikk kereteiben az élettudományok egyik legrangosabb, igen magas impaktfaktorú folyóiratában fejtettük ki. Húsz közleményt jelentettünk meg az adott időszakban, amelyek összesített impakt faktora 117.
kutatási eredmények (angolul)
We have revealed, the very first time, the basics of the transcriptional regulation of the human ABCC6 gene. We have a developed a model expaining how the evolutionary scenario of the human ABCC6 gene contributed to the disease-causing mutations of the gene. We have determined the mebrane topology of the human ABC protein family members. We have constructed a homology model of the ABCC6 protein. We showed that the human ABCG5 and ABCG8 works as a heterodimer providing the first biochemical proof of its activity. We have found that the transport activity of the human ABCG2 protein can be significatly increased by uploading the membrane with cholesterol. This finding raises the possibility of a novel regulatory mechanism of the transporter’s activity. We have described the details of the interactions between the new-type tyrosinekinase inhibitor anticancer drugs and the multidrug transporter, ABCG2. We have developed a hypothesis describing the specific role of ABC transporter in a defense mechanism, called ”chemo-immunity”. We have published this new idea in a leading journal with outstandig reputation and very high impact factor. We have published twenty papers during the given period with total impact factor of 117.
a zárójelentés teljes szövege https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=48729
döntés eredménye
igen





 

Közleményjegyzék

 
Aranyi T, Varadi A, Simon I, Tusnady GE.: The BiSearch web server., BMC Bioinformatics 7:431, 2006, 2006
Muller M, Klein I, Kopacsi S, Remaley AT, Rajnavolgyi E, Sarkadi B, Varadi A.: Co-expression of human ABCG5 and ABCG8 in insect cells generates an androstan stimulated membrane ATPase activity., FEBS Lett. 580 6139-44, 2006, 2006
Tusnady GE, Sarkadi B, Simon I, Varadi A.: Membrane topology of human ABC proteins, FEBS Lett. 580:1017-22. 2006, 2006
Sarkadi B, Homolya L, Szakacs G, Varadi A.: Human multidrug resistance ABCB and ABCG transporters: participation in a chemoimmunity defense system., Physiol Rev. 86:1179-236, 2006, 2006
Cervenak J, Andrikovics H, Ozvegy-Laczka C, Tordai A, Nemet K, Varadi A, Sarkadi B: The role of the human ABCG2 multidrug transporter and its variants in cancer therapy and toxicology, Cancer Lett. 234: 62-72, 2006, 2006
Ozvegy-Laczka C, Koblos G, Sarkadi B, Varadi A.: Single amino acid (482) variants of the ABCG2 multidrug transporter: major differences in transport capacity and substrate recognition, BBA Biomembranes 1668:53-63, 2005, 2005
Ozvegy-Laczka C, Varady G, Koblos G, Ujhelly O, Cervenak J, Schuetz JD, Sorrentino BP, Koomen GJ, Varadi A, Nemet K, Sarkadi B.: Function-dependent conformational changes of the ABCG2 multidrug transporter modify its interaction with a monoclonal antibody on the cell surface., J Biol Chem. 280: 4219-27, 2006, 2005
Telbisz A, Müller M, Ozvegy-Laczka C, Homolya L, Szente L, Váradi A, Sarkadi B.:: Membrane cholesterol selectively modulates the activity of the human ABCG2 multidrug transporter, Biochim Biophys Acta. Biomembranes 1768: 2698-713, 2007
Szakács,G, Homolya, L, Váradi A, Sarkadi B.:: MDR-ABC Transporters, Encyclopedia of Molecular Pharmacology, 2007
Ozvegy-Laczka C, Laczkó R, Hegedus C, Litman T, Várady G, Goda K, Hegedus T, Dokholyan NV, Sorrentino BP, Váradi A and Sarkadi B:: Interaction with the 5D3 monoclonal antibody is regulated by intramolecular rearrangements but not by covalent dimer formation of the human ABCG2 multidrug transporter, J Biol Chem.283, 26059-70, 2008
Symmons O, Váradi A and Arányi T: How segmental duplications shape our genome: recent evolution of ABCC6 and PKD1 Mendelian disease genes, Mol Biol Evol 25, 2601-13, 2008
Szakács G, Váradi A, Ozvegy-Laczka C and Sarkadi B: The role of ABC transporters in drug absorption, distribution, metabolism, excretion and toxicity (ADME-Tox),, Drug Deliv.Today 13, 379-393, 2008
Szeri F, Iliás A, Pomozi V, Robinow S, Bakos E and Váradi A: The high turnover Drosophila multidrug resistance-associated protein shares the biochemical features of its human orthologues, Biochim Biophys Acta.Biomembranes 2008 Nov 20, 2008 epub, 2008
Li Q, Jiang Q, Pfendner E, Váradi A and Uitto J: Pseudoxanthoma elasticum: clinical phenotypes, molecular genetics and putative pathomechanisms, Exp Dermatol. 18 :1-11, 2009
Fülöp K, Barna L, Symmons O, Závodszky P, Váradi A: Clustering of disease-causing mutations on the domain-domain interfaces of ABCC6, Biochem Biophys Res Commun 379: 706-9. Epub 2009 Jan 6, 2009
Bors A, Ribiczey P, Köblös G, Brózik A, Ujfaludi Z, Magócsi M, Váradi A, Tordai A, Kovács T, Arányi T.: External cell control polymerase chain reaction: replacing internal standards with an unbiased strategy for quantitative polymerase chain reaction normalization., Anal Biochem. 372(2):261-3., 2008
Elkind, N.B., Szentpétery, Z., Apáti, A., Özvegy-Laczka, C. Várady, G., Ujhelly, O., Szabó, K., Homolya, L., Váradi, A., Buday, L., Kéri, G., Német, K., Sarkadi, B.:: The multidrug transporter ABCG2 prevents tumor cell death induced by the EGF receptor inhibitor Iressa (ZD1839, Gefitinib)., Cancer Research, 65, 1770-1777, 2005
Cortés-Selva F, Muñoz-Martínez F, Iliás A, Jiménez AI, Váradi A, Gamarro F, Castanys S.: Functional expression of a multidrug P-glycoprotein transporter of Leishmania, Biochem Biophys Res Commun. 329(2):502-7, 2005
Tusnády GE, Simon I, Váradi A, Arányi T.: BiSearch: primer-design and search tool for PCR on bisulfite-treated genomes, Nucleic Acids Res. 2005 Jan 13;33(1):e9., 2005
Arányi T, Ratajewski M, Bardóczy V, Pulaski L, Bors A, Tordai A, Váradi A.: Identification of a DNA methylation-dependent activator sequence in the pseudoxanthoma elasticum gene, ABCC6, J Biol Chem. 280:18643-50., 2005




vissza »