Az aberráns hipermutáció okozta genetikai instabilitás szerepe a B-sejtes non-Hodgkin lymphomák kialakulásában és transzformációjában
Title in English
The role of genetic instability caused by aberrant hypermutation in the development and transfornation of B-cell non-Hodgkin lymphomas
Panel
Immunity, Cancer and Microbiology
Department or equivalent
Dept. of Pathology and Experimental Cancer Research (Semmelweis University)
Participants
Bognár, Ágnes Csernus, Balázs Fülöp, Zsolt Szepesi, Ágota Timár, Botond
Starting date
2005-01-01
Closing date
2008-12-31
Funding (in million HUF)
8.700
FTE (full time equivalent)
6.36
state
closed project
Final report
Results in Hungarian
A kutatás eredményeként bizonyítottuk, hogy a krónikus lymphocytás leukémia (CLL) és a follicularis lymphoma (FL) kifejezett malignitású lymphomába történő transzformációjában, valamint a mediastinalis nagy B-sejtes lymphoma (MLBL) kialakulásában szerepet játszik egy napjainkban leírt, aberráns szomatikus hypermutációnak (ASH) nevezett genetikai instabilitás. Ugyancsak bizonyítottuk, hogy azokban a lymphoma transzformációkban és MLBL-ban, ahol ASH van jelen, a centrum germinativum B-sejtek szomatikus hypermutációjáért felelős aktiváció indukálta citidin deamináz (AID) enzim expressziója figyelhető meg. Ezen adataink arra utalnak, hogy a B-sejtes lymphomák lefolyása során az AID enzim aktiválódhat és az egész genomra kiterjedő, köztük a c-MYC, a PAX-5 és a RhoH géneket érintő genetikai instabilitás alakulhat ki.
Ugyancsak a pályázat keretében karakterizáltuk a WHO által meghatározott, krónikus lymphocytás leukémia emelkedett számú prolymphocytával (CLL/PL) nevezett entitás biológiai sajátosságait. IgVH gén, FISH és high resolution comparative genomic hybridization (HR-CGH) módszerek segítségével magas arányú genomikus amplifikáció és deléció arányokat valamint intenzív klonális szelekciót és evolúciót igazoltunk. Ezen eredmények arra utalnak, hogy a CLL/PL kialakulásában genomikus instabilitás és klonális evolúció játszhat szerepet.
Results in English
As a result of grant support we have provided evidences that in high-grade transformation of chronic lymphocytic leukemia (CLL) and follicular lymphoma (FL) and development of mediastinal large B-cell lymphoma (MLBL), a recently described genetic instability called aberrant somatic hypermutation (ASH) has a central role. We have also demonstrated that in lymphoma transformation and in MLBL, where tumor cells display ASH, the enzyme which is involved in the somatic hypermutation and switch recombination of germinal center B-cells called activation-induced cytidine deminase (AID) have high expression. These results suggest that activation of AID enzyme in the natural history of B-cell lymphomas may generate a genome wide genetic instability causing mutations of several genes including c-MYC, PAX-5 and RhoH.
We have also characterized the biological features of a WHO lymphoma entity called chronic lymphocytic leukemia with increased prolymphocytes (CLL/PL). Using IgVH gene, FISH and high resolution comparative genomic hybridization (HR-CGH) analysis we have shown high number of genomic imbalances and intensive clonal evolution and selection in the course of the CLL/PL suggesting that a genome wide instability of the neoplastic cells may play a role in the development of the disease.
Rossi D, Berra E, Cerri M, Deambrogi °, Barbieri °, Franceschetti S, Lunghi M, Conconi A, Paulli M, Matolcsy A, Pasqualucci L, Capello D, Gaidano G: Abberant somatic hypermutation in transformation of follicular lymphoma and chronic lymphocytic leukemia to diffuse large B-cell lymphoma, Haematologica 91:1405-1409, 2006
Reiniger L, Bödör Cs, Balogh Zs, Csomor J, Szepesi Á, Kopper L, Matolcsy A: Richter’s and prolymphocytic transformation of chronic lymphocytic leukemia are associated with high mRNA expression of activation induced cytidine deaminase and aberrant somatic hypermutation, Leukemia, 20:1089-1095, 2006
Balogh Z, Reiniger L, Deák L, Bödör Cs, Csomor J, Szepesi Á, Gagyi É, Kopper L, Matolcsy A: IgVH gene mutation status and genomic imbalances in chronic lymphocytic leukemia with increased prolymphocytes (CLL/PL), Hematol. Oncol. 25:90-95, 2007
Bödör Cs, Bognár Á, Reiniger L, Szepesi Á, Tóth E, Kopper L, Matolcsy A: Aberrant somatic hypermutation and expression of activation-induced cytidine deaminase mRNA in mediastinal large B-cell lymphoma, Br. J. Haematol. 129:373-376, 2005
Bödör Cs, Bognár Á, Reiniger L, Szepesi Á, Tóth E, Kopper L, Matolcsy A: Aberrant somatic hypermutation and expression of activation-induced cytidine deaminase mRNA in mediastinal large B-cell lymphoma, Annals Oncol. 16 (suppl. 5):144, 2005
Balogh Zs, Deák L, Matolcsy A: Nagy felbontású komparatív genomhibridizációval kimutatott genetikai eltérések CLL/PL-ben, Hematológia Transzfuziológia 36 (suppl 1), 2006
Bödör Cs, Bognár Á, Reiniger L, Matolcsy A: A primer mediastinalis lymphoma sejteredete és kialakulásában szerepet játszó tényezők, Hematológia Transzfuziológia 36 (suppl 1), 2006
Reiniger L, Bödör Cs, Matolcsy A: A krónikus lymphoid leukaemia Richter és prolymphocytás transzformációja összefügg az aktiváció-indukált citidin deamináz magas mRNS expressziójával és a c-myc, Pax5 és RhoH gének aberráns szomatikus hipermutációjáva, Hematológia Transzfuziológia 36 (suppl 1), 2006
Barna G, Reiniger L, Tátrai P, Kopper L , Matolcsy A: The cut-off levels of CD23 expression in the differential diagnosis of MCL and CLL, Hematol. Oncol. (in print), 2008
Csomor J, Bognár Á, Benedek Sz, Sinkó J, Fekete S, Krenács L, Matolcsy A, Reiniger L: Rare provisional entity: primary cutaneous aggressive epidermotropic CD8+ cytotoxic T-cell lymphoma in a young woman, J. Clin. Pathol. (in print), 2008
