Hatékony tumorellenes készítmények előállítása target és drug molekulák kombinációjával  részletek

súgó  nyomtatás 
vissza »

 

Projekt adatai

 
azonosító
49814
típus K
Vezető kutató Mező Gábor
magyar cím Hatékony tumorellenes készítmények előállítása target és drug molekulák kombinációjával
Angol cím Synthesis of effective antitumoricidal compounds with the combination of target and drug molecules
zsűri Kémia 2
Kutatóhely MTA-ELTE Peptidkémiai Kutatócsoport (Eötvös Loránd Tudományegyetem)
résztvevők Csuka Orsolya
Édes Jánosné
Gaál Dezső
Jakab Annamária
Kapuvári Bence
Kovács Magdolna
Láng Orsolya
Reményi Judit
Schlosser Gitta Zsófia
Vincze Borbála
projekt kezdete 2005-01-01
projekt vége 2009-12-31
aktuális összeg (MFt) 10.530
FTE (kutatóév egyenérték) 8.16
állapot lezárult projekt





 

Zárójelentés

 
kutatási eredmények (magyarul)
Az irányított tumorterápiában alkalmazható új vegyületeket terveztünk és állítottunk elő. GnRH-III dimer származékok nagyobb tumorellenes hatást és kisebb endokrin aktivitást mutattak, mint a monomer. Enzim stabilitásuk szintén fokozódott. In vivo tumorellenes hatásukat HT-29 vastagbél tumort hordozó egereken tesztelve 50%-os gátlást értünk el. GnRH-I illetve GnRH-II és GnRH-III hormone peptideket tartalmazó vegyes dimereket is előállítottunk. T47-D emlőtumor sejteken 80% fölötti gátlást tapasztaltunk egy GnRH-I és GnRH-III peptidet tartalmazó dimer esetén. A dimerek szabadalmaztatása folyamatban van. A GnRH-III hormont hatóanyagok szállítására is felhasználtuk. Antraciklineket kapcsoltunk hozzá észter-, hidrazon- oxim és amidkötéssel. Az utobbi kivételével valamennyi konjugátum jelentős in vitro tumorellenes hatást mutatott. A daunorubicin-GnRH-III oximkötésű konjugátumot választottuk ki in vivo kísérletekhez C26 egér vastagbéltumort hordozó egereken. Ha a kezelést a 4. és 7. napon végeztük a tumorbeültetést követően, 40-50%-os tumornövekedés gátlást kaptunk (15 mg/kg Dau hatóanyag tartalom mellett). Ugyanakkor a konjugátum kivédte a drog toxikus hatását, és túlélésnövekedést is eredményezett a szabad droghoz képest. Ez az első olyan eredmény, ahol oximkötéssel konjugált daunorubicin származékkal tumorellenes hatást értek el. Tuftsin-szerű hordozómolekulák alkalmazásával kemotaxison alapuló hatóanyag célbajuttatást tudtunk megvalósítani.
kutatási eredmények (angolul)
New derivatives for targeted cancer therapy were developed. Dimers derived from GnRH-III had higher antitumor effect on cancer cells and lower activity on LH secretion than the monomer. Enhanced enzymatic stability of the dimers was also determined. The in vivo antitumor effect of the dimers was studied on HT-29 colon tumor bearing mice and 50% tumor growth inhibition was detected. Asymmetric dimer derivatives derived from GnRH-I or GnRH-II and GnRH-III were prepared. The combination of GnRH-I and GnRH-III resulted in a superagonist compound having 80% in vitro antiproliferative effect on T47-D human breast cancer cells. GnRH-III was also used as targeting moiety for anticancer drug delivery. Anthracyclines were attached to it via ester, hydrazone, oxime or amide bond. Except amide bond containing derivatives all compounds with other type of linkage have significant antitumor activity. Oxime bond-linked Daunorubicin–GnRH-III conjugate was selected for in vivo studies on C26 murine colon carcinoma bearing mice. The results showed that the application of the conjugate prevent the toxic side effect of the free drug. The highest tumor growth inhibition (40-50%) was observed when the treatments were performed on days 4 and 7 after tumor transplantation using 15 mg Dau content in conjugate/kg body weight. This is the first study indicating significant antitumor effect of a Dau-conjugate with oxime linkage. Chemotactic drug targeting with tuftsin like carriers was also used.
a zárójelentés teljes szövege http://real.mtak.hu/2029/
döntés eredménye
igen





 

Közleményjegyzék

 
Szabó, I., Bősze, Sz., Reményi, J., Schlosser, G., Hudecz, F., Mező, G.: Synthesis and biological activity of new GnRH-III derivatives, J. Peptide Science 12, 237, 2006
Mező, G., Jakab, A., Czajlik, A., Perczel, A., Farkas, V., Majer, Zs., Kapuvári, B., Vincze B., Csuka, O., Hudecz, F.: Synthesis, structure and antitumour activity of GNRH-III derivatives., Peptides 2004, Proceedings of 3rd International and 28th European Peptide Symposium, (Eds.: Flegel, M., Fridkin, M., Gilon, C., Slaninova, J.), KENES International, Isra, 2005
Láng, O., Birinyi, J., Bai, K., Mező, G., Hudecz, F., Kőhidai, L.: Suitability of peptide conjugates containing formyl-peptide residue for chemotactic drug-targeting (CDT)., FEBS J., 272, 527, 2005
Mező, G., Czajlik, A., Jakab, A., Bodor, A., Farkas, V., Vass, E., Majer, Z., Kapuvári, B., Vincze, B., Csuka, O., Kovács, M., Perczel, A., Hudecz, F.: Structure-biological activity relationship of GnRH-III and its dimer derivatives., FEBS J., 272, 526, 2005
Kún, L., Láng, O., Bai, K., Süli-Vargha, H., Mező, G., Hudecz, F., Kőhidai, L.: A tuftsin- és a methotrexát tartalmú fMLF-konjugátumok sejtadháziót moduláló és kemotaktikus hatása THP-1 leukémiás monocytasejteken., Magyar Immunológia, 4, 26, 2005
Reményi, J., Miklán, Zs., Csík, G., Mező, G., Gaál, D., Kovács, P., Sarkadi, B., Hudecz, F.: Drug targeting by peptide conjugates., Scientia Pharmaceutica, 73, KL-5, 2005
Láng, O., Birinyi, J., Bai, K., Mező, G., Hudecz, F., Kőhidai, L.: A tuftsin- és a methotrexát tartalmú konjugátumok által kiváltott kemotaktikus drugtargeting szénhidrát-specificitásának vizsgálata THP-1 monocytasejteken., Magyar Immunológia, 4, 28, 2005
Krikorian D, Stavrakoudis A, Biris N, Sakarellos C, Andreu D, de Oliveira E, Mezo G, Majer Z, Hudecz F, Welling-Wester S, Cung MT, Tsikaris V: Influence of sequential oligopeptide carriers on the bioactive structure of conjugated epitopes: Comparative study of the conformation of a Herpes simplex virus glycoprot, Biopolymers 84, 383-399, 2006
Mező, G., Jakab, A., Szabó, I., Bősze, S., Szabó, R., Bai, K. B., Kapuvári, B., Boldizsár, M., Vincze, B., Csuka, O., Hudecz, F.: Drug delivery based on GNRH-III as targeting moiety, J. Peptide Science 12, 98, 2006
Bai, K. B., Láng, O., Birinyi, J., Láng, J., Schlosser, G., Kőhidai, L., Hudecz, F., Mező, G.: Chemotactic peptide based drug targeting of methotrexate, J. Peptide Science 12, 208, 2006
Szabó, I., Bősze, Sz., Szabó, R., Schlosser, G., Hudecz, F., Mező, G.: Synthesis and biological activity of new GnRH-III derivatives, Peptides 2006, 2007
Bai, K. B., Láng, O., Matlakovics, B., Schlosser, G., Kőhidai, L., Hudecz, F., Mező, G.: Chemotactic peptide based drug targeting of methotrexate, Peptides 2006, 2007
Ligeti, M., Mező, G., Markó, K., Madarász, E., Hudecz, F.:: Conjugation of cyclic RGD derivative to branched polypeptide: synthesis and biological study of AK-[cyclo(RGDfC), Peptides 2006, 2007
Mező, G., Szabó, I., Bősze, Sz., Szabó, R., Jakab, A., Bai, K.B., Kapuvári, B., Vincze, B., Boldizsár, M., Csuka, O., Kovács, M., Hudecz, F.:: Drug delivery based on GnRH-III as targeting moiety., Peptides 2006, 2007
Tugyi, R., Mező, G., Schlosser, G., Fellinger, E., Andreu, D., Hudecz, F.:: Effect of conjugation with polypeptide carrier on the enzymatic degradation of Herpes simplex virus glycoprotein D derived epitope peptide, Bioconjugate Chemistry 19, 1652-1659, 2008
Bánóczi, Z., Mező, G., Windberg, E., Uray, K., Majer, Zs., HUdecz, F.:: Synthesis and antibody recognition of synthetic antigens from MUC1, J. Peptide Science 14, 610-616, 2008
Manea, M., Kalászi, A., Mező, G., Horváti, K., Bodor, A., Horváth, A., Farkas, Ö., Perczel, A., Przybylski, M., Hudecz, F.:: Antibody recognition and conformational flexibility of a plaque-specific beta-amyloid epitope modulated by non-native peptide flanking regions, J. Medicinal Chemistry 51, 1150-1161, 2008
Manea, M., Przybylski, M., Hudecz, F., Mező, G.:: Design, structural, and immuno-analytical properties of antigenic bioconjugates comprising a beta-amyloid-plaque specific epitope, Biopolymers 90, 94-104, 2008
Bai, K.B., Láng, O., Kőhidai, L., Hudecz, F., Mező, G.:: Design, characterization and in vitro applications of novel chemotactic peptide-based drug delivery systems against cancer, EJC Suppl 141, 2008
Szabó, I., Bősze, Sz., Kovács, M., Vincze, B., Csuka, O., Hudecz, F., Mező, G.:: Anti proliterative effect of GNRH-III and GNRH-II peptide derivatives on MCF-7, T47-d and HT-29 cells, EJC Suppl 69, 2008
Szabó, I., Bősze, Sz., Orbán, E., Vincze, B., Gaál, D., Csuka, O., Hudecz, F., Mező, G.:: In vitro and in vivo antitumor effect of symmetric GNRH-111 dimer derivatives, J. Peptide Science Suppl 117, 2008
Manea, M, Szabó, I, Orbán, E, Gaál, D., Csámpai, A., Bősze, Sz., Mező, G.:: Development of GnRH-III-antracycline conjugates as multifunctional drug delivery systems for targeted chemotherapy, J. Peptide Science Suppl. 116, 2008
Bai, K.B., Láng, O., Kőhidai, L., Hudecz, F., Mező, G.:: Chemotactic Drug Targeting (CDT) Synthesis and in vitro application of chemotactic drug delivery systems, J. Peptide Science Suppl. 2, 2008
Szabó, I., Manea, M., Orbán, E., Csámpai, A., Bősze, Sz., Szabó, R., Tejeda, M., Gaál, D., Kapuvári, B., Przybylski, M., Hudecz, F., Mező, G.:: Development of an Oxime Bond Containing Daunorubicin-Gonadotropin-Releasing Hormone-III Conjugate as a Potential Anticancer Drug, Bioconjugate Chemistry (in press), 2009
Kele, P., Mező, G., Achatz, D., Wolfbeis, O.S.:: Dual Labeling of Biomolecules by Using Click Chemistry: A Sequential Approach, Angewandte Chemie International Edition 48, 344-347, 2009
Mező, G., Manea, M., Szabó, I., Vincze, B., Kovács, M.:: New Derivatives of GnRH as Potential Anticancer Therapeutic Agents, Current Medicinal Chemistry 15, 2366-2379, 2008
Bai, KB., Láng, O., Orbán, E., Szabó, R., Kőhidai, L., Hudecz, F., Mező, G.:: Design, Synthesis, and In Vitro Activity of Novel Drug Delivery Systems Containing Tuftsin Derivatives and Methotrexate, Bioconjugate Chemistry 19, 2260-2269, 2008
Szabó, R., Mező, G., Pállinger, É., Kovács, P., Kőhidai, L., Bősze, Sz., Hudecz, F.:: In vitro cytotoxicity, chemotactic effect, and cellular uptake of branched polypeptides with poly[L-Lys] backbone by J774 murine macrophage cell line, Bioconjugate Chemistry 19, 1078-1086, 2008
Markó, K., Ligeti, M., Mező, G., Mihala, N., Kutnyánszky, E., Kiss, É., Hudecz, F., Madarász, E.:: A novel synthetic peptide polymer with cyclic RGD motifs supports serum-free attachment of anchorage-dependent cells, Bioconjugate Chemistry 19, 1757-1766, 2008
Mező, G., Czajlik, A., Manea, M., Jakab, A., Farkas, V., Majer, Z., Vass, E., Bodo,r A., Kapuvari, B., Boldizsar, M., Vincze, B., Csuka, O., Kovács, M., Przybylski, M., Perczel, A., Hudecz, F.:: Structure, enzymatic stability and antitumor activity of sea lamprey GnRH-III and its dimer derivatives., PEPTIDES 28 (4): 806-820 (2007), 2007
Kovács, M., Vincze, B., Horváth, J. E., Seprődi, J.:: Structure-activity study on the LH- and FSH-releasing and anticancer effects of gonadotropin-releasing hormone (GnRH)-III analogs., PEPTIDES 28 (4): 821-829 (2007), 2007
Manea, M., Mező, G., Hudecz, F., Przybylski, M.:: Mass spectrometric identification of the trypsin cleavage pathway in lysyl-proline containing oligotuftsin peptides., JOURNAL OF PEPTIDE SCIENCE 13 (4): 227-236 (2007), 2007
Mező, G., Láng, O., Jakab, A., Bai, KB., Szabó, I., Schlosser, G., Láng, J., Kőhidai, L., Hudecz, F.: Synthesis of oligotuftsin-based branched oligopeptide conjugates for chemotactic drug targeting, J. Peptide Science 12, 328-336, 2006
Láng, O., Mező, G., Hudecz, F., Kőhidai , L.: Effects of tuftsin and oligotuftsins on chemotaxis and chemotactic selection in Tetrahymena pyriformis, Cell Biology International 30, 603-609, 2006




vissza »