The effects of bile acids and trypsin on pancreatic ductal bicarbonate secretion.  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
60242
Type K
Principal investigator Lonovics, János
Title in Hungarian Az epesavak és a tripszin hatása a pankreász vezeték sejtek bikarbonát szekréciójára: klinikai és kísérletes vizsgálatok
Title in English The effects of bile acids and trypsin on pancreatic ductal bicarbonate secretion.
Keywords in Hungarian tripszin, epesav, bikarbonát szekréció
Keywords in English trypsin, bile acids, bicarbonate secretion
Discipline
Public health, health services, environmental and occupational medicine, epidemiology, medical ethics (Council of Medical and Biological Sciences)100 %
Panel Clinical Medicine
Department or equivalent Department of Medicine (University of Szeged)
Participants Argent, Barry
Borka, Katalin
Góg, Csaba
Gray, Michael
Hegyi, Péter
Molnár, Tamás
Szepes, Attila
Venglovecz, Viktória
Starting date 2006-02-01
Closing date 2010-01-31
Funding (in million HUF) 16.000
FTE (full time equivalent) 9.89
state closed project
Summary in Hungarian
Az epitél sejtek által kiválasztott folyadéknak és a különböző ionoknak alapvető szerepe van a szervezet működésének fenntartásában. Ilyen alapvető élettani funkció például, hogy a gasztrointesztinális epitél sejtek biztosítják az emésztés folyamataihoz szükséges ideális környezetet a gyomor-bél rendszerben. Másrészről, az epitél sejtek szekréciójának zavara alapjául szolgálhat különböző betegségek pathogenezisében, például a cisztás fibrózisban, hasnyálmirigy gyulladásban illetve a szekretoros diarrhoea-ban. Az epitél sejtek élettani funkciójuk mellett mechanikai barrierként is szerepet játszanak a szervezet homeosztázisának fenntartásában. A pankreász vezeték sejtek a lumen felöl védik az acinus sejteket a különböző káros anyagoktól (epe, mikroorganizmusok, aktivált enzimek stb.). Ezen epitél sejtek tekintetében az eddig megjelent közlemények döntő többsége az ion- és folyadék szekréció szabályozását vizsgálja, kórélettani kísérletek alig találhatók a szakirodalomban. Jelen kísérleteink fő célja a pankreász vezeték sejtek szekréciós mechanizmusainak vizsgálata kóros körülmények között. Elsőként az akut pankreatitisz kiváltásában legnagyobb arányban szerepet játszó ágens, az epe illetve aktivált tripszin hatásait szeretnénk tisztázni.
Summary
The secretion of ions and water by epithelia is a process which plays a fundamental role in the maintenance of bodily function. For example, it provides the correct environment for digestive processes to occur in the gut, it has a protective function, and it is also involved in the homeostasis of body fluids. Derangement of epithelial secretory processes underlies a number of diseases, including cystic fibroses, pancreatitis and the secretory diarrhoeas. The pancreatic ductal epithelium secretes an alkaline fluid that may contain up to 140 mM NaHCO3. The physiological function of this alkaline secretion is to wash digestive enzymes down the ductal tree and into the duodenum, and to neutralise the acid chyme entering the duodenum from the stomach. Failure of ductal HCO3- secretion, as occurs in cystic fibrosis or in pancreatitis, has serious consequences for the integrity of the pancreas and leads to pancreatic failure. Until quite recently, most of the investigators studied the regulation of pancreatic bicarbonate secretion. however, only a few papers are available concerning the role of the ductal epithelium in pathophysiological states. The aim of this project is to study the role of the pancreatic ductal epithelium in acute pancreatitis. Firstly, we would like to investigate the effects of two of the most important harmful agents (bile and activated enzymes) on the pancreatic ductal epithelium.




 

Final report

  
Results in Hungarian
Az akut pankreatitisz egyik legyakoribb oka az epekövesség. A betegség kialakulásának pontos mechanizmusa azonban nem kellőképpen tisztázott. A projekt során célul tűztük ki az epesavak hatásának vizsgálatát pankreasz duktális epitél sejtekre (PDEC), illetve azok fő funkciójára, a bikarbonát szekrécióra. Azt tapasztaltuk, hogy a luminálisan adott kis dózisú nem konjugált kenodeoxikólsav (CDC) IP3-mediált kalcium szignalizáción keresztül stimulálja a bikarbonát szekréciót, míg a nagy dózis mind apikálisan, mind a bazalisan gátolta azt. A gátló hatás hátterében a CDC jelentős mitokondrium károsító hatása áll, mely következményesen ATP deplécióval jár. Kísérleteink során azt találtuk, hogy az ATP depléció önmagában is képes gátolni a bikarbonát szekréciót. A projekt másik célja az aktiválódott tripszin hatásának vizsgálata volt. Kísérleteinkben igazoltuk, hogy a luminálisan adott tripszin, vagy PAR2 aktiváló peptid (AP) gátolja a bikarbonát szekréciót. Kísérleteink alapján vaószínű, hogy , hogy a tripszin bikarbonát szekréciót gátló hatásának hátterében a luminális CFTR-ra kifejtett gátló hatás állhat. Jelen projekt eredményei nagy mértékben hozzájárulnak az akut pankreatitisz kialakulásának pontosabb megértéséhez.
Results in English
Cholelithiasis is one of the most common reasons of acute pancreatitis. However the patomechanism of this disease is not well understood. Our aim was to investigate the effects of bile acids on pancreatic ductal epithelial cells (PDEC). We clearly showed that luminal admnistration of small doses chenodeoxycholate (CDC) stimulate bicarbonate secretion via IP3 mediated calcium signalisation. In addition. high doses of CDC administered either from the basolateral or the luminal membrane, inhibit bicarbonate secretion . CDC induced mitochondrial damage, wich evoked intracellular ATP depletion. We fuond, that ATP depletion by itself can inhibit pancreatic bicarbonate secretion. The other aim of the project was to investigate the effects of activated trypsin. We found, that luminal administration of trypsin, or PAR-2 activating peptide (AP) inhibit pancreatic bicarbonate secretion. Furthermore, patch clamp experiments revealed that the inhibitory effect of trypsin on bicarbonate secretion is caused via the inhibition of CFTR Cl- channel. Our results considerably contibute to the pathogenesis of acute pancreatitis.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=60242
Decision
Yes





 

List of publications

  
Hegyi P, Venglovecz V, Ignath I, Ozsvari B, Takacs T, Lonovics J, Varro A, Rakonczay Z Jr: Real-Time Intracellular Ph Measurement: The Advantage Of Imaging Systems, Pancreatology 6:398, 2006
Ignáth I, Hegyi P, Venglovecz V, Székely Cs, Carr G, Hasegawa M, Inoue M, Takács T, Argent BE, Gray MA, Rakonczay Z: CFTR expression but not Cl transport is involved in the stimulatory effect of bile acids on apical Cl-/7HCO3- exchange activity in human pancreatic duct cells, PANCREAS 38: (8)921-929, 2009
Ózsvári B.: The role of tripsyn and bile acids in acute and chronic pancreatitis., First Department of Medicine, University of Szeged, 2008
Venglovecz V.: Examination of primary epithelial cells under normal and pathophysiological conditions., First Department of Medicine, University of Szeged, 2008
Venglovecz V, Ózsvári B, Ignáth I, Ifj Rakonczay Z, Takács T, Lonovics J,Varró A and Hegyi P.: The effect of bile acids on guinea pig pancreatic duct cells., Pancreatology 6:371,, 2006
Ignáth I, Venglovecz V, Ózsvári B, Ifj Rakonczay Z, Takács T, Lonovics J, Borka K, Schaf Z, Tóth A, Varró A, Sahin-Tóth M and Hegyi P.: Localization and functional characterization of par-2 receptor in guinea pig pancreatic duct cells., Pancreatology 6:326,, 2006
Ignáth I, Venglovecz V, Ózsvári B, Ifj Rakonczay Z, Takács T, Lonovics J, Borka K, Schaf Z, Tóth A, Varró A, Sahin-Tóth M and Hegyi P.: The effects of trypsin on pancreatic ductal epithelia., Z Gastroenterol 43:425, 2006
Maleth J, Venglovecz V, Rakonczay Z Jr, Nagy L, Ozsvari B, Takacs T, Lonovics J, Toth A, Varro A, Gray MA, Argent BE and Hegyi P.: Dual effects of bile acids on guinea pig pancreatic ductal bicarbonate secretion., Z. Gastroenterole, 2007; 45:435, 2007
Venglovecz V, Rakonczay Z Jr, Maleth J, Nagy L, Ozsvari B, Takacs T, Lonovics J, Varro A, Gray A M, Argent BE, Hegyi P.: The non-conjugated chenodeoxycholate stimulates the luminal Cl-/HCO3- exchanger via IP3-mediated Ca2+-signalling in guinea pig pancreatic ducts., Z. Gastroenterol, 2007; 45:450, 2007
Ózsvári B, Hegyi P, Sahin-Tóth M.: The guinea pig pancreas secretes a single trypsinogen isoform, which is defective in autoactivation., PANCREAS 37: (2)182-188, 2008
Rakonczay Z Jr, Hegyi P, Hasegawa M, Inoue M, You J, Iida A, Ignath I, Alton EW, Griesenbach U, Ovari G, Vag J, Da Paula AC, Crawford RM, Varga G, Amaral MD, Mehta A, Lonovics J, Argent BE, Gray MA.: CFTR gene transfer to human cystic fibrosis pancreatic duct cells using a sendai virus vector., J CELL PHYSIOL 214: (2)442-455, 2008
Hegyi P, Ózsvári B, Venglovecz V, Takács T, Lonovics J, Borka K., Schaff Z., Pallagi P, Sahin-Tóth M., Rakonczay Z.: The effects of trypsin and PAR-2-activating peptide on intracellular calcium of pancreatic duct cells., Gut 57(Suppl. II); A89, 2008
Hegyi Péter, Pallagi Petra, Takács Tamás, Venglovecz Viktória, Lonovics János, Wittmann Tibor, Borka K., Sahin-Tóth M., Rakonczay Zoltán: Trypsin inhibits pancreatic ductal bicarbonate secretion via protease-activated receptor 2., Pancreas 37; 474, 2008
Ignáth I, Hegyi P, Székely C., Hasegawa M., Inoue M., Alton E.W.F.W., Griesenbach U., Takács T., Lonovics J, Varró A., Argent B.E., Gray M.A., Rakonczay Z.: The effect of bile acids on human pancreatic duct cells., Z. Gastroenterol. 46; 496, 2008
Ignáth I, Hegyi P, Székely C., Hasegawa M., Inoue M., Alton E.W.F.W., Griesenbach U., Takács T, Lonovics J, Varró A., Argent B.E., Gray M.A., Rakonczay Z.: Differential effects of bile acids on human pancreatic duct cells., Pancreatology 8; 311, 2008
Venglovecz Viktória, Hegyi Péter, Rakonczay Zoltán, Argent B.E., Gray M.A.: Effect of bile acids on ion conductances in native pancreatic duct cells., Pancreatology 8; 289, 2008
Venglovecz Viktória, Hegyi Péter, Rakonczay Zoltán, Argent B.E., Gray M.A.: Effect of bile acids on ion conductances in native pancreatic duct cells., Gut 57(Suppl. II); A168, 2008
Venglovecz Viktória, Rakonczay Zoltán, Ózsvári Béla, Takács Tamás, Lonovics János, Varro A., Gray M.A., Argent B.E., Hegyi Péter: Effects of bile acids on pancreatic ductal bicarbonate secretion in guinea pig., Gut 57(8); 1102-12, 2008
Venglovecz V, Rakonczay Z, Hegyi P, Gray M, Argent: Effect of bile acids on ion conductances in guinea pig pancreatic duct cells., Z GASTROENTEROL 47: A113, 2009
Maléth J, Venglovecz V, Rázga Zs, Tiszlavicz L, Rakonczay Z. Jr, Hegyi P: The non-conjugated chenodeoxycholate induces severe mitochondrial damage and inhibits bicarbonate transport in pancreatic duct cells, Gut; in print, 2010
Venglovecz V, Rakonczay Jr Z, Hegyi P, Argent BE, Gray MA: Chenodeoycholate activates ion channels in guinea pig pancreatic duct cells, PANCREAS 38: 1059, 2009
Venglovecz V, Hegyi P, Rakonczay Z, Argent BE, Gray MA: Chenodeoxycholate Stimulates HCO3- secretion in guinea pig pancreatic ducts through selective activation of apical Maxik+ channels., PANCREATOLOGY 9: 450, 2009
Venglovecz V, Rakonczay Jr Z, Hegyi P, Tiszlavicz L, Argent BE, Gray MA: Characterization of the effect of chenodeoxycholate on ion transport in guinea pig pancreatic duct cells., GUT 58: (Suppl.II) A88, 2009
Rakonczay Jr Z, Ignáth I, Venglovecz V, Székely C, Hasegawa M, Inoue M, Takács T, Lonovics J, Argent BE, Gray MA, Hegyi P: The role of CFTR in the stimulatory effect of chenodeoxycholate on apical anion exchange activity of human pancreatic duct cells., PANCREAS 38: 1040, 2009
Pallagi P, Rakonczay Z, Takács T, Venglovecz V, Lonovics J, Wittmann T, Borka K, Ózsvári B, Sahin-Tóth M, Hegyi P: Trypsin inhibits a chloride independent pancreatic ductal bicarbonate secretion via protease-activated receptor 2, Z GASTROENTEROL 47: A69, 2009
Maléth J, Rakonczay Z, Venglovecz V, Rázga Z, Tiszlavicz L, Hegyi P: Non-conjugated bile acid induces mitochondrial damage in pancreatic ductal epithelial cell., Z GASTROENTEROL 47: A60, 2009
Maleth J, Rakonczay Z, Venglovecz V, Razga Z, Tiszlavicz L, Hegyi P: Chenodeoxycholate induces mitochondrial damage in pancreatic ductal epithelial cell., PANCREATOLOGY 9: 438-439, 2009
Hegyi P, Maléth J, Venglovecz V, Rázga Z, Tiszlavicz L, Rakonczay Z: Non-conjugated bile acids induce mitochondrial damage and inhibit bicarbonate transport mechanisms in pancreatic duct cells., PANCREAS 38: 1040, 2009
Hegyi P, Maléth J, Venglovecz V, Razga Z, Tiszlavicz L, Rakonczay Jr Z: Non-conjugated bile acids induce mithochondrial damage and inhibit bicarbonate transport mechanisms in pancreatic duct cells., GUT 58: (Suppl.2) A531, 2009



Back »