The role of nitric oxide in the pathogenesis of rheumatoid arthritis  Page description

Help  Print 
Back »

 

Details of project

 
Identifier
61030
Type F
Principal investigator Nagy, György
Title in Hungarian Nitrogén monoxid szerepe a rheumatoid arthritis pathogenezisében
Title in English The role of nitric oxide in the pathogenesis of rheumatoid arthritis
Keywords in Hungarian rheumatoid arthritis, nitrogén monoxid
Keywords in English rheumatoid arthritis, nitric oxide
Discipline
Immunology (Council of Medical and Biological Sciences)100 %
Panel Immunity, Cancer and Microbiology
Department or equivalent Polyclinic of the Hospitaller Brothers of St. John of God in Budapest
Starting date 2006-02-01
Closing date 2009-01-31
Funding (in million HUF) 14.637
FTE (full time equivalent) 1.41
state closed project
Summary in Hungarian
A rheumatoid arthritis (RA) gyulladásos citokinek termelődésével, a porc és porcközeli csont károsodásával járó betegség. RA-es betegek synoviális T sejtjei kontroll T sejtekéhez képest kevésbé stimulálhatóak, ezen sejtek T sejt receptor (TCR) zéta lánc expressziója jelentősen csökkent, melyek pontos pathomechanizmusa nem ismert. Nitrogén monoxid (NO) a fiziológiás T sejt aktiváció szabályzója. NO termelés jelentősen fokozott RA-ben és számos megfigyelés szerint szerepe lehet a csökkent T sejt aktiválhatóságban és a TCR zéta lánc csökkent expressziójában. Glüközilált proteinek és egyes szénhidrátok a legújabb kutatási eredmények szerint szerepet játszhatnak a RA pathogenézisében. Ikerionos szénhidrátok antigénbemutatást megelőző processzálása NO függő folyamat során történik.

Tervezett munkánk során in vitro és in vivo/ex vivo vizsgálatokkal fogjuk tanulmányozni NO szerepét a RA-ben megfigyelhető T sejt aktivációs zavarban. T sejt funkciót RA-es betegek anti TNF kezelése (citokin blokkoló) előtt és után továbbá iNOS inhibitor kezelése (NO termelés gátló) előtt és után is fogjuk vizsgálni. Munkánk során tanulmányozzuk továbbá a NO szerepét az ízületi gyulladáshoz potenciálisan hozzájáruló szénhidrát antigének processzálásában. NO mérés klinikai értékét RA-ben szintén vizsgálni fogjuk. NO szerepének megismerése a RA-ben megfigyelhető T sejt funkció zavarban segíthet a betegség pathomechanizmusának jobb megértésében.
Summary
Rheumatoid arthritis (RA) is characterized by overproduction of proinflammatory cytokines, cartilage destruction and bone erosions. Synovial T lymphocytes of patients with RA display severe hyporesponsiveness upon antigenic stimulation, the expression of T cell receptor (TCR) zeta chain is downregulated in these cells. The precise molecular mechanism of T cell dysfunction in RA is not understood. Nitric oxide (NO) that regulates physiological T cell activation, is overproduced in RA. Several lines of evidence suggest that nitric oxide (NO) may contribute to T cell dysfunction and TCR zeta chain downregulation. Glycosylated proteins and polysaccharides are recently recognized as potential trigger antigens in rheumatoid arthritis. The processing of zwitterionic polysaccharides is NO dependent.

We will combine in vitro and in vivo/ex vivo studies to explore how NO contributes to T cell dysfunction. T cell function and TCR signaling will be studied in patients before and after treatment with anti-TNF-alpha (to inhibit inflammation) or before and after treatment with an iNOS inhibitor (to block NO generation). We will also investigate the role of NO in the processing of potentially arthritogenic polysaccharides. The potential clinical value of NO as activation or prognostic factor in RA will be evaluated. The investigation of the role of NO in T cell dysfunction may help to understand RA pathophysiology.





 

Final report

 
Results in Hungarian
Rheumatoid arthritisben (RA) szenvedő betegek T limfocitáinak NO termelése jelentősen fokozott (közel háromszorosa) egészséges kontrollok T limfocitáihoz képest. RA-ben szenvedő betegek T limfocitáinak citoplazmatikus Ca2+ szintje szintén magasabb kontrollokénál(p<0,001). Perifériás limfociták, vagy Jurkat sejtek TNF kezelése in vitro NO termelést indukál (p=0.006 and p=0,001). Infliximab kezelés T limfociták NO termelésének csökkenésével jár, az infúziók kezdését követő hat héten belül (p=0,005). A TNF által indukált NF-κB aktiváció gátolható NO előkezeléssel (p<0,001), mely alátámasztja a NO TNF hatásait szabályozó szerepét. Tartós TNF kezelés a TCR ζ lánc expressziót csökkenti humán T limfocitákon (p<0,001). Ugyanakkor a CD3 ε sejtfelszíni és intracellluláris mennyiségét nem fefolyásolja a TNF kezelés. NO előkezelés jelentősen gátolja a TNF által indukált TCR ζ csökkenést (p<0,001). TNF hatására növekszik a CD3 ζ expressziót szabályozó src-like adaptor protein (SLAP) mennyisége T limfocitákban. A T limfocitákra kifejtett közvetlen hatása mellett a hisztamin szabályozza a citokin termelést és jelátvitelt NO termelés szabályozásán keresztük is. Eredményeink szerint T limfociták fokozott NO termelése hozzájárulhat a RA-ben megfigyelhető immunregulációs zavarhoz.
Results in English
We have shown recently that T cells from RA patients produce > 2.5 times more NO than healthy donor T cells (p<0.001). Increased NO production is associated with increased cytoplasmic Ca2+ concentrations in RA T cells (p<0.001). In vitro treatment of human peripheral blood lymphocytes, or Jurkat cells with TNF increases NO production (p=0.006 and p=0.001, respectively), whilst infliximab treatment in RA patients decreases T cell-derived NO production within 6 weeks of the first infusion (p=0.005). We have shown that the TNF induced NF-κB activation can be inhibited by NO (p<0.001), further suggesting that NO modulates the effects of TNF on T cells. Prolonged exposure to tumor necrosis factor alpha (TNF) downregulates TCR ζ in human T cells (p<0.001). By contrast, total and cell surface CD3 ε protein expression is not regulated by TNF. NO pretreatment profoundly inhibits TNF induced TCR ζ downregulation in human T cells (p<0.001). TNF increases the expression of src-like adaptor protein (SLAP; a regulator of CD3ζ expression) in lymphocytes. In addition to its direct effects on T lymphocyte function, histamine regulates cytokine production and T cell signal transduction through regulating NO production. Together, these data indicate that markedly increased NO production of T lymphocytes may contribute to perturbations of immune homeostasis in RA.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=61030
Decision
Yes





 

List of publications

 
Nagy G, Perl A: The role of nitric oxide in abnormal T cell signal transduction in systemic lupus erythematosus, Clin Immunol, 2006
Bender T, Nagy G, Barna I, Tefner I, Kadas E, Geher P.: The effect of physical therapy on beta-endorphin levels., Eur J Appl Physiol., 2007
Ilniczky S, Kamondi A, Arányi Z, Várallyay G, Gaal B, Szirmai I, Nagy G: Simultaneous central and peripheral nervous system involvement in systemic lupus erythematosus., Clinical neuroscience, 2007
Nagy G, Géher P: Microarray vizsgálatok mint biomarkerek, Orvostovábbképző szemle, 2007
Qian Y, Banerjee S, Grossman CE, Amidon W, Nagy G, Barcza M: Transaldolase deficiency influences the pentose phosphate pathway, mitochondrial homoeostasis and apoptosis signal processing., Bichemical Journal, 2008
Perl A, Nagy G, Koncz A,: Molecular mimicry and immunomodulation by the HRES-1 endogenous retrovirus in SLE, Autoimmunity, 2008
Nagy G, Ward J, Mosser DD, Koncz A et al.: Regulation of CD4 expression via recycling by HRES-1/RAB4 controls susceptibility to HIV infection., J. Biol. Chem., 2006
Koncz A, Pasztoi M, Mazan M, Buzas E, Falus A, Nagy G: Nitric oxide mediates T cell cytokine production and signal transduction in histidine decarboxylase knockout mice., The Journal of Immunology, 2007
Nagy G, Clark JM, Buzás E, Gorman CL and Cope AP:: Nitric oxide, chronic inflammation and autoimmunity., Immunology Letters, 2007
Nagy G, Koncz A, Fernandez D, Perl A.: Nitric oxide, mitochondrial hyperpolarization, and T cell activation., Free Radic Biol Med., 2007
György B, Tóthfalusi L, Nagy G et al: Natural autoantibodies reactive with glycosaminoglycans in rheumatoid arthritis., Arthritis Res Ther., 2008
Nagy G, Clark JM, Buzas E, Gorman C, Pasztoi M, Koncz A, Falus A, Cope AP.: Nitric oxide production of T lymphocytes is increased in rheumatoid arthritis., Immunol Lett, 2008
Wiener Z, Pocza P, Racz M, Nagy G et al: IL-18 induces a marked gene expression profile change and increased Ccl1 (I-309) production in mouse mucosal mast cell homologs, Int Immunol., 2008




Back »