Immunology (Council of Medical and Biological Sciences)
60 %
Molecular biology (Council of Medical and Biological Sciences)
30 %
Cell biology and molecular transport mechanisms (Council of Medical and Biological Sciences)
10 %
Panel
Immunity, Cancer and Microbiology
Department or equivalent
Department of Biochemistry and Molecular Biology (University of Debrecen)
Starting date
2006-02-01
Closing date
2009-01-31
Funding (in million HUF)
12.442
FTE (full time equivalent)
1.35
state
closed project
Summary in Hungarian
A PPARg egy lipidek által aktivált transzkripciós faktor, mely főleg a zsírszövetben és a makrofágokban fejeződik ki. Elengedhetetlen feltétele a zsírszövet kialakulásának, míg a makrofágokban szerepet játszik a gyulladásgátlásban és a lipidanyagcsere szabályozásában. A makrofágok a keringő monocitákból alakulnak ki, amikor azok átlépik az érfalat, majd a gyulladás helyére vándorolnak, hogy betöltsék feladatukat. Mindeközben a környezetükben levő citokinek, gyulladásos anyagok hatására aktiválódnak. Két aktiválást különböztetünk meg: míg a klasszikus aktiválás egy gyulladásos sejtet eredményez, addig az alternatív aktiválás egy helyreállító makrofágot hoz létre. Előzetes eredményeink alapján tudjuk, hogy a PPARg nem egyformán fejeződik ki minden makrofágban és az aktivitása sem egyforma: indukálódik az alternatív és lecsökken a szintje a klasszikus aktiválás hatására. Génspecifikus és globális génexpressziós elemzéssel megállapítottuk, hogy célgénjeit szinte kizárólagosan csak az alternatívan aktivált állapotban képes indukálni. Ebben a pályázatban az eltérő aktivitásnak a hátterét és mechanizmusát szeretnénk tisztázni. Ehhez több megközelítést alkalmazunk: egyrészt előzetes teória nélkül vizsgálni szeretnénk a PPARg célgének promóterén létrejövő molekuláris változásokat és a jelenlevő transzkriciós faktorokat, kofaktorokat a kétféle makrofágban és ebből következtetni a különbség okára másrészt tanulmányozni szeretnénk a PPARg lehetséges kofaktorait: 1. azonosítva a makrofágaktiválás során indukáló kofaktorokat, 2. az ismert mechanizmusokat, faktorokat tanulmányozva, hogyan viselkednek az aktivált makrofágban. Ezekkel a megközelítési módokkal lehetőségünk lesz megtalálni a PPARg aktivitásában mutatkozó különbség okát és okozóját és talán közelebb juthatunk olyan alapvető problémák megfejtéséhez, hogy mi okozza egyazon hormonválasz különböző működését az eltérő sejtekben, szövetekben.
Summary
PPARg is lipid-activated transcription factor, mainly expressed in adipose tissue and macrophages. It is necessary for the development of adipose tissue, while it has antiinflammatory role and regulates lipid transport in macrophages. Macrophages are formed from circulating monocytes when they cross the vessel wall. From here they migrate to the site of inflammation to fulfill their task. During migration macrophages are activated by the cytokines and the inflammatory agents in their environment. There are two kinds of macrophage activation: the classical activation results in an inflammatory cell while the alternative activation leads to the formation of a macrophage that mainly regulates healing. We found that PPARg is not equally expressed in all macrophages: it is induced in alternatively activated cells and repressed upon classical activation. By using gene specific and global gene expression studies we found that PPARg can induce its target genes only in the alternatively activated cells and almost not in the non-activated or classically activated ones. In this grant we want to study this phenomenon and determine the molecular mechanism behind this. For this we will perform various approaches: 1. unbiased: we will analyze the changes and the cofactors in the promoter of a PPARg target gene in the variously activated macrophages. We will find the mechanism by finding the differences. 2. biased: we will study the known cofactors of PPARg and those that we identify by being induced upon alternative activation of the macrophages. We hope that these approaches will let us identifying the molecular mechanism responsible for the altered PPARg activity in the activated macrophages. Our analysis would help to answer or get closer to the solution in some basic problems of the endocrinology: what is the reason for that the same hormonal response can be absolutely different in one tissue or another.
Final report
Results in Hungarian
A Peroxisome Proliferator-activated Receptor γ (PPARγ) egy lipidek által aktivált transzkripciós faktor, mely a lipidanyagcsere és a gyulladás szabályozásával olyan folyamatokban vesz részt, mint az érelmeszesedés és diabétesz. A PPARγ aktivátorai több szinten képesek a gyulladás gátlására. Jelen pályázat célja az volt, hogy tanulmányozzuk a gyulladásos folyamatok PPARγ aktivitására kifejtett hatását, megvizsgáljuk, hogy a gyulladásos mediátorok hogyan kommunikálnak a PPARγ-val és megfejtsük ezeknek folyamatoknak a molekuláris mechanizmusát. Azt találtuk, hogy a gyulladásos molekulák befolyásolják a PPARγ működését. Proinflammatórikus molekulák gátolják, míg az interleukin-4 (IL-4) fokozza a receptor működését makrofágokban és dendritikus sejtekben. Az IL-4 szignálútvonal bekapcsolása egy újonnan feltárt mechanizmussal, a Signal Transducer and Activators of Transcription 6 (STAT6) és a PPARγ interakciója révén erősíti a receptor válaszait a célgének promóterén. Ennek eredményeképpen az IL-4 emeli a PPARγ által szabályozott gének számát és fokozza az egyes gének esetében azok transzkripcióját. Ily módon a PPARγ egy pozitív transzkripciós faktorként működhet a makrofágokban is. Eredményeink szerint létezik egy új mechanizmus, ahogy az immunrendszer sejtspecifikusan képes szabályozni egy magreceptor működését. Mindez felhívja a figyelmet a sejtek gyulladásos állapota és a lipidanyagcsere kapcsolatára olyan folyamatokban, mint pl. az érelmeszesedés.
Results in English
Peroxisome Proliferator-activated Receptor γ (PPARγ) is a lipid-activated transcription factor that regulates lipid metabolism and inflammation, key processes in atherosclerosis and diabetes. PPARγ agonists are known to regulate inflammation on multiple levels. The goal of this grant was to study how the inflammatory milieu regulates the activity of PPARγ, analyze the crosstalk between inflammatory reactions and PPARγ and to find the molecular mechanism how mediators of the immune system influence the receptor activity. We demonstrated that inflammatory molecules interfere with PPARγ signaling. Proinflammatory molecules inhibit, while interleukin-4 (IL-4) stimulate PPARγ in macrophages and dendritic cells (DCs). Activation of IL-4 signaling augments PPARγ activity through a novel interaction between PPARγ and Signal Transducer and Activators of Transcription 6 on the promoter of PPARγ target genes, like FABP4. As a consequence, IL-4 strongly enhances PPARγ response and acts as a licensing factor by increasing the number of genes regulated and also the magnitude of the responses. Through target gene induction PPARγ can be designated a positive regulator of macrophage gene expression. These findings introduce a new mechanism how inflammatory molecules modulate the activity of a nuclear receptor via cell-type specific factors and highlight the importance of the inflammatory status of cells in lipid metabolism and atherosclerosis.
Attila Szántó, Tamás Rőszer: Nuclear receptors in macrophages: A link between metabolism, FEBS Letters, 2007
Dániel Töröcsik#, Attila Szanto#, László Nagy: Oxysterol signaling links cholesterol metabolism and inflammation via the liver X receptor in macrophages, Journal of Molecular Aspects of Medicine, 2009
Itoh T, Fairall L, Amin K, Inaba Y, Szanto A, Balint BL, Nagy L, Yamamoto K, Schwabe JW: Structural basis for the activation of PPARgamma by oxidized fatty acids, Nature Structural and Molecular Biology, 2008
Szanto A, Nagy L: The many faces of PPARg: anti-inflammatory by any means?, Immunobiology, 2008
Balajthy Z, Csomós K, Vámosi G, Szanto A, Lanotte L, Fésüs L: Tissue-transglutaminase contributes to neutrophil granulocyte differentiation and functions, Blood, 2006
Szatmari I, Vamosi G, Brazda P, Balint LB, Benko S, Szeles L, Jeney V, Ozvegy-Laczka C, Szanto A, Barta E, Balla J, Sarkadi B and Nagy L: Peroxisome Proliferator-activated Receptor gamma-regulated ABCG2 Expression Confers Cytoprotection to Human Dendritic Cells, J. Biol. Chem., 2006
Eckhardt ER, Cai L, Shetty S, Zhao Z, Szanto A, Webb NR, Van der Westhuyzen DR: High density lipoprotein endocytosis by scavenger receptor SR-BII is clathrin-dependent and requires a carboxyl-terminal dileucine motif, J. Biol. Chem., 2006
