Ritka öröklött és szerzett haemorrhagiás diathesisek molekuláris elemzése, a rendellenességek strukturális és funkcionális következményei  részletek

súgó  nyomtatás 
vissza »

 

Projekt adatai

 
azonosító
62087
típus K
Vezető kutató Muszbek László
magyar cím Ritka öröklött és szerzett haemorrhagiás diathesisek molekuláris elemzése, a rendellenességek strukturális és funkcionális következményei
Angol cím Molecular evaluation of rare inherited and acquired bleeding diatheses, structural and functional consequences of the disorders
magyar kulcsszavak haemorrhagiás diathesis, véralvadás, alvadási faktor hiány, thrombocyta, thrombocyta funkciós zavar, autoantitestek
angol kulcsszavak bleeding diatheses, blood coagulation, coagulation factor deficiency, platelet, platelet function disorder, autoantibodies
megadott besorolás
Haematológiai Kutatások (Orvosi és Biológiai Tudományok)50 %
Vérkeringési rendszer kórtana (Orvosi és Biológiai Tudományok)50 %
zsűri Kísérletes Orvostudomány
Kutatóhely ÁOK Laboratóriumi Medicina Intézet, Klinikai Labóratóriumi Kutató Tanszék (Debreceni Egyetem)
résztvevők Bagoly Zsuzsa
Bereczky Zsuzsanna
Boda Zoltán
Budainé Dr. Tóth Judit
Fazakas Ferenc
Hársfalvi Jolán
Hevessy Zsuzsa
Katona Éva
Kiss Csongor
Komáromi István
Losonczy Gergely
Pfliegler György
Schlammadinger Ágota
Varga Sándor
projekt kezdete 2006-02-01
projekt vége 2009-01-31
aktuális összeg (MFt) 12.000
FTE (kutatóév egyenérték) 2.45
állapot lezárult projekt
magyar összefoglaló
A munka célja a ritka haemorrhagiás diathesisek kutatása, az egyes betegségek biokémiai hátterének kiderítése,ill. a betegségben involvált alvadási faktorok és thrombocyta fehérjék strukturájának és funkciójának jobb megismerése céljából. A Debreceni Egyetem 4 klinikájából/intézetéből szerveződött kutató csoport munkája Közép-Európa egyik legnagyobb komplex haemostasis diagnosztikai és terápiás centrumának beteganyagára épül és az e területen végzett eredményes kutatómunka folytatását jelenti. A kutatásba bevont már diagnosztizált esetek között van öröklött thrombocyta funkciós zavar (egy Glanzmann thrombasthenia és egy tromboxan A2 szignalizációs rendellenesség), ritka von Willebrand megbetegedés (egy IIa és három IIb típusú), öröklött alvadási faktor deficiencia (3 faktor X hiány, 5 faktor VII hiány) és egy szerzett alvadási zavar (faktor XIII ellenes autoantitest). Ezen kívül a későbbiekben felismerendő esetek vizsgálatát is el fogjuk végezni. A kutatások általános stratégiája: 1/ Öröklött rendellenességek esetén a genetikai elváltozás felderítése, következményeinek tisztázása mRNS és fehérje szinten, a kóros fehérje expresszálása, sejten belüli eloszlásának, degradációjának, szekréciójának a követése. A fehérje szinten bekövetkezett funkcionális zavar magyarázatára molekula modellezés és energetikai számítások végzése. 2/ Autoantitest által okozott szerzett deficiencia esetén: az autoantitest izolálása, karakterizálása, az antitesttel reagáló epitóp keresése.
angol összefoglaló
The aim of the work is to study rare bleeding diatheses, to explore their biochemical background and to improve our knowledge on the structure and function of clotting factors and platelet proteins involved in the diseases. The research team assembled from scientists of 4 clinics and research institutes. The study is based on patients admitted to the largest center of rare bleeding disorders in Central-Europe. It is a continuation of our previous successful research on this field. The following cases with established diagnosis will be involved in the study: patients with inherited platelet function disorders (one Glanzmann thrombasthenia, one tromboxan A2 signalization disorder), with rare types of von Willebrand disease (1 subtype IIa, 3 subtype IIb), with inherited coagulation factor deficiencies (3 factor X deficiencies, 5 factor VII deficiencies) and one patient with an antibody against factor XIII. Further cases diagnosed during the course of the study will also be included. The general strategy of proposed research: 1/ In cases with inherited disease the determination of genetic abnormality and its consequences at mRNA and protein level, the expression of abnormal protein to follow its intracellular distribution, degradation and secretion, explanation of functional disorders by molecular modelling and energy calculations. 2/ In deficiencies caused by an autoantibody the isolation and characterization of the antibody, the search for the reacting epitope on the protein.





 

Zárójelentés

 
kutatási eredmények (magyarul)
Ritka trombocita funkciós zavarok és koagulopátiák vizsgálata molekuláris genetikai és fehérje szinten. Az alábbiakban a projekt három legfontosabb eredményét soroljuk fel: 1/Két új mutációnak a felfedezése a trombocita glikoprotein (GP) IIb-ben, melyek II-es típusú Glanzmann thrombastheniát okoztak. A mutáns fehérjék transzfektált sejtekben történő analízise rávilágított: a) a “thigh” domén szerepére a GPIIIa-val való komplex képződésben, b) a “calf-2” domén fontoságára a fehérje érési folyamatában és intracelluláris vándorlásában. 2/ A factor X (FX) génjében bekövetkezett homozigóta c.730G>A/p.Gly204Arg mutáció következtében a FX antigén hiányát észleltük egy súlyos vérzékenységben szenvedő gyermekben. Az aminósav csere destabilizálta a FX két láncát összetartó diszulfid hidat. A mutáns fehérje eltérül a normális szekréciós úttól, megakad a transz Golgi-késő endoszóma szinten, s így nem szekretálódik. 3/ Egy SLE-ben szenvedő betegen életet veszélyeztető vérzés alakult ki. A beteg vizsgálata a szerzett faktor XIII (FXIII) deficiencia egy új, eddig nem leírt formájának a felismeréséhez vezetett. A beteg plazmájában FXIII aktivitás, FXIII komplex, FXIII A és B alegység antigén nem volt kimutatható, míg trombocitákban a FXIII aktivitás és FXIII-A antigén normál volt. A súlyos vérzést egy autoantitest okozta, mely a komplexben lévő és szabad FXIII-B-hez egyaránt kötődött és nagyon kifejezetten meggyorsította eliminációjukat a keringésből.
kutatási eredmények (angolul)
Rare platelet function disorders and coagulopathies were investigated at molecular genetic and/or protein level. Below the three most important results of the project are described: 1/ Investigation of a patient with type II Glanzmann thrombasthenia led to the discovery of two novel causative mutations in the platelet glycoprotein (GP) IIb gene. Analysis of the mutant proteins in transfected cells shed light a) on the role of thigh domain in the complex formation with GPIIIa, b) on the involvement of calf-2 domain in the maturation and intracellular trafficking of the protein. 2/ Due to a homozygous novel c.730G>A/p.Gly204Arg mutation in the factor X (FX) gene no FX antigen was found in the plasma of a child with severe bleeding diathesis. The amino acid replacement destabilized the disulfide bond that holds the two FX chains together. The mutant protein could not be secreted; it was diverted from the normal secretory pathway and retained at the trans Golgi-late endosome level. 3/ In an SLE patient with life threatening bleeding a new form of acquired factor XIII (FXIII) deficiency was discovered. The patient had undetectable FXIII activity, FXIII complex, FXIII A and B subunit antigen levels in the plasma, while in platelets FXIII activity and FXIII-A antigen level was normal. It was revealed that the patient developed an autoantibody that bound to FXIII-B both in complex and free form and highly accelerated their elimination from the circulation.
a zárójelentés teljes szövege http://real.mtak.hu/2060/
döntés eredménye
igen





 

Közleményjegyzék

 
Ivaskevicius V; Seitz R; Kohler HP; Schroeder V; Muszbek L; Ariens RAS;: International registry on factor XIII deficiency: Basis formed by mostly European data, Thromb Haemost 97: 914-921, 2007
Losonczy G; Rosenberg N; Boda Z; Vereb G; Kappelmayer J; Hauscner H; Bereczky Z; Muszbek L: Three novel mutations in the glycoprotein IIb gene in a patient with type II Glanzmann thrombasthenia, Haematologica 92: 698-701, 2007
Muszbek L; Bagoly Z: Fibrin formation disorders and pregnancy loss, Thromb Res 119: S69-70, 2007
Bereczky Z; Szabó T; Haramura G; Komáromi I; Muszbek L: Two novel missense mutations (Thr233Met and Trp308Leu) in the factor X gene and their functional consequences in a patient with severe factor X deficiency, Absztrakt #O-M 024. J Thromb Haemost 5, Suppl. 2, 2007
Udvardy ML; Szekeres-Csiki K; Papp M; Hársfalvi J: Quantitation of von Willebrand factor multimer distribution by densitometry, Absztrakt #P-W 198. J Thromb Haemost 5, Suppl. 2, 2007
Bereczky Z; Komáromi I; Bárdos H; Kiss C; Haramura G; Ajzner É; Ádány R; Muszbek L: Factor XDebrecen: Gly204Arg mutation in factor X causes the synthesis of a non-secretable protein and severe factor X deficiency, Haematologica 93: 299-302, 2008
Ajzner É; Schlamadinger Á; Kerényi A; Bereczky Z; Katona É; Haramura G; Boda Z; Muszbek, L: Severe bleeding complications caused by an autoantibody against the B subunit of plasma factor XIII; a novel form of acquired factor XIII deficiency, Blood 113: 723-725, 2009
Karimi M; Bereczky Z; Kahan N; Muszbek, L: Factor XIII deficiency: clinical manifestations and laboratory diagnostics, Semin Thromb Haemost accepted, 2009





 

Projekt eseményei

 
2013-02-04 08:41:21
Kutatóhely váltás
A kutatás helye megváltozott. Korábbi kutatóhely: ÁOK Laboratóriumi Medicina Intézet (Debreceni Egyetem), Új kutatóhely: OEC Klinikai Kutató Központ (Debreceni Egyetem).




vissza »