Synthesis of sulfonic acid analogues of sialic acids and investigation of their neuraminidase inhibitory effect  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
62802
Type K
Principal investigator Borbás, Anikó
Title in Hungarian Szénhidrát-szulfonsav típusú sziálsav-mimetikumok szintézise és neuraminidáz gátló hatásuk vizsgálata
Title in English Synthesis of sulfonic acid analogues of sialic acids and investigation of their neuraminidase inhibitory effect
Keywords in Hungarian sziálsavak, N-acetil neuraminsav, szénhidrát-szulfonsavak, neuraminidáz gátlás, nyaláb-hatás, antivirális hatás
Keywords in English sialic acids, N-acetyl neuraminic acid, saccharide sulfonic acids, neuraminidase inhibitory effect, cluster effect, antiviral activity
Discipline
Organic, Biomolecular, and Pharmaceutical Chemistry (Council of Physical Sciences)100 %
Panel Chemistry 2
Department or equivalent Department of Pharmaceutical Chemistry (University of Debrecen)
Participants Bajza, István
Májer, Gábor
Sajtos, Ferenc
Szabó, Zoltán
Zajácz, Ágnes
Starting date 2006-03-01
Closing date 2011-02-28
Funding (in million HUF) 16.000
FTE (full time equivalent) 7.17
state closed project
Summary in Hungarian
A sejtfelszíni glikoproteinek és glikolipidek exo-terminális beta-galaktozil egységéhez kapcsolódó sziálsavak (köztük legismertebb az N-acetil-neuraminsav) kulcsszerepet játszanak a szénhidrát-fehérje felismerési folyamatokban, részt vesznek a sejtadhézióban, a leukociták közlekedésében, vírusos és baktériális fertőzések kialakulásában. Gyulladásgátló, vírusellenes és antibakteriális terápia alapját képezhetik olyan mimetikumok, amelyek képesek a sziálsav-kötő proteinek (szialoadhézinek, szelektinek, influenza hemagglutinin, neuraminidáz) kötőhelyeinek telítésére.
Kutatásaink célja a sziálsavak szénhidrát-szulfonsav analogonjainak előállítása, és neuraminidáz-gátló hatásuk vizsgálata. A kutatás újszerűségét az adja, hogy a sziálsavakban található karboxilcsoportot szulfonsav-csoporttal próbáljuk utánozni. A monoszacharid-szulfonsavakat polimer hordozóhoz kötve multivalens polimereket kívánunk előállítani. Ezen vegyületekkel célunk a nyaláb(klaszter)-hatás tanulmányozása, melynek lényege, hogy az egyszerű szubsztrátumoknál mért biológiai aktivitás a multivalens vegyületeknél megsokszorozódik.
Summary
Sialic acids i.e. N-acetylneuraminic acid that are bound to the exo-terminal beta-galactosyl residues of cell-surface glycoproteins or glycolipids, play important role in the carbohydrate-protein recognition events leading to cell adhesion, extravasation of leukocytes and bacterial or viral infections. Mimetics, that are able to inhibit the sialic acid binding proteins (such as sialoadhesins, selectins, influenza hemagglutinins), may represent potent anti-inflammatory, antiviral or antibacterial effect.
Our goal is to synthesize carbohydrate sulfonic acid analogues of sialic acids and to investigate their inhibitory activity against neuraminidases. The idea is that the ionic carboxyl group found in the natural compounds may be substituted by an ionic sulfonic acid moiety. In multivalent derivatives a multiplicated biological effect (cluster effect) was observed earlier, thus the binding of monomer sulfonic acids to a polimeric support is also planned.




 

Final report

  
Results in Hungarian
Előállítottuk az N-acetil-neuraminsav szulfonsav mimetikumait L-fukózból kiindulva; az egyik analogon mérsékelten gátolta a Clostridium perfringens neuramidázt. Előállítottuk a szialil Lewis X és szialil Lewis A tetraszacharidok új szulfonsav-mimetikumait különböző módszerekkel (glikozilezés 1-dezoxi-1-etoxiszulfonátometil heptulózokkal; nukleofil szubsztitúció tioacetáttal majd oxidáció). Elsőként szintetizáltunk tio-click reakcióval sziálsav-tartalmú oligoszacharidokat. Az alkin-tiol addícióval nyert, egy vagy két tio-sziálsav egységet hordozó galaktozid és laktozid származékok potenciálisan antivirális és antibakteriális hatásúak. Új típusú antikoaguláns hatású heparinoid pentaszacharid-szulfonsavakat szintetizáltunk, melyek a természetes szulfátészterek helyett bioizoszter szulfonátometil-csoportokat tartalmaznak. Előállítottunk egy heparinoid pentaszacharid-diszulfonsavat, és egy pentaszacharid-triszulfonsavat. Humán plazmán végzett in vitro vizsgálatokban a diszulfonsav kiváló antikoaguláns hatást mutatott, felülmúlva az irodalomból ismert legjobb véralvadásgátló szer hatását. Difenilmetilén-acetálok LiAlH4-AlCl3 reagenssel végrehajtott regioszelektív nyitását vizsgáltuk kinetikai és in silico módszerekkel, és javaslatot tettünk a reakció mechanizmusára. Tanulmányoztuk naftilmetilén- és antracenilmetilén-acetálok rekcióit; a naftilmetilének regioszelektív gyűrűnyitásával nyálkagomba-glikoprotein pentaszacharidok szintézisét valósítottuk meg.
Results in English
Sulfonic acid mimetics of N-acetyl-neuraminic acid were prepared from L-fucose, one of them displayed a moderate neuraminidase inhibitory activity. New sulfonic acid analogues of the sialyl Lewis X and Lewis A tetrasaccharides were prepared using different methods such as glycosylation with 1-deoxy-1-sulfonatomethyl heptuloses and substitution with thioacetate followed by oxidation. Thio-click reaction was utilised for the first time to prepare sialylated oligosaccharides. The applied alkyne-thiol addition reaction resulted in galactosides and lactosides carrying one or two 2-thio-sialic acid residues, the products might possess antiviral and antibacterial activities. Novel blood-anticoagulant heparionid pentasaccharides were prepared by substituting the natural sulfate ester groups with bioisosteric sulfonatomethyl moieties. The anticoagulant activity of the prepared pentasaccharide disulfonic acid and pentasaccharide trisulfonic acid was tested in an in vitro assay using human plasma. The disulfonic acid derivative displayed higher activity than idraparinux, the best synthetic anticoagulant pentasaccharide. Kinetic and in silico studies on regioselective ring-opening reaction of diphenylmethylene acetals using LiAlH4-AlCl3 reagents were carried out to lay down the mechanism. Transformation of naphthylmethylene and anthracenylmethylene acetals of carbohydrates were investigated and applied for the synthesis of pentasaccharides of mould glycoprotein origin.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=62802
Decision
Yes





 

List of publications

  
A. Mándi, I. Komáromi, A. Borbás, D. Szikra, I. P. Nagy, A. Lipták, S. Antus: Quantum chemical studies on the partial hydrogenolysis of methyl 2,3-O-diphenylmethylene-α-L-rhamnopyranoside, Tetrahedron Lett., 52 (2011) 1256-1259. IF: 2.660, 2011
Anikó Borbás, Pál Herczegh: Synthesis of lipid II phosphonate analogues, Carbohydr. Res., 346 (2011), közlésre elfogadva, 2011
Magdolna Csávás, Gábor Májer, Mihály Herczeg, Judit Remenyik, László Lázár, Attila Mándi, Anikó Borbás, Sándor Antus: Investigation of glycosylating properties of 1-deoxy-1-ethoxysulfonyl-hept-2-ulopyranosyl derivatives. Synthesis of a new sulfonic acid mimetic of the sialyl Lewis X tetrasaccharide, Carbohydr. Res., 346 (2011). közlésre elfogadva, 2011
Mihály Herczeg, László Lázár, Attila Mándi, Anikó Borbás, István Komáromi, András Lipták, Sándor Antus: Synthesis of disaccharide fragments of the AT-III binding domain of heparin and their sulfonatomethyl analogues, Carbohydr. Res., 346 (2011), közlésre elfogadva, 2011
Anikó Fekete, Anikó Borbás, Gyöngyi Gyémánt, Lili Kandra, Erika Fazekas, Narayanan Ramasubbu and Sándor Antus: Synthesis of β-(1,6)-linked N-acetyl-D-glucosamine oligosaccharide substrates and their hydrolysis by Dispersin B, Carbohydr. Res., 346 (2011), doi: 10.1016/j.carres.2011.03.029, 2011
László Lázár, Mihály Herczeg, Anikó Borbás, András Lipták, Sándor Antus: Synthesis of sulfonic acid analogues of the non-reducing end trisaccharide of the anthitrombin binding domain of heparin, Tetrahedron Lett, 51 (2010), 6711–6714., 2010
Zsolt Jakab, Anikó Fekete, Anikó Borbás, András Lipták and Sándor Antus: Synthesis of new sulfonic acid-containing oligosaccharide mimetics of sialyl Lewis A, Tetrahedron, 66 (2010) 2404-2414., 2010
Zoltán B. Szabó, Mihály Herczeg, Anikó Fekete, Gyula Batta, Anikó Borbás, András Lipták, Sándor Antus: Synthesis of three regioisomers of the pentasaccharide part of the Skp1 glycoprotein of Dictyostelium discoideum, Tetrahedron: Asymmetry, 20 (2009) 808-820., 2009
Mihály Herczeg, László Lázár, Anikó Borbás, András Lipták, Sándor Antus: Toward synthesis of the isosteric sulfonate analogues of the AT-III binding domain of heparin, Org. Lett. 11 (2009) 2619-2622, 2009
András Lipták, László Lázár, Anikó Borbás, Sándor Antus: Reactions of phenyl and ethyl 2-O-sulfonyl-1-thio-α-D-manno- and β-D-glucopyranosides with thionucleophiles, Carbohydr. Res., 344 (2009) 2461-2467., 2009
Zsolt Jakab, Attila Mándi, Anikó Borbás, Attila Bényei, István Komáromi, László Lázár, Sándor Antus, András Lipták: : Synthesis, regioselective hydrogenolysis, partial hydrogenation and conformational study of dioxane and dioxolane type (9’-anthracenyl)methylene acetals of sugars, Carbohydr. Res., 344 (2009) 2444-2453., 2009
Zoltán B. Szabó, Anikó Borbás, István Bajza, András Lipták, Sándor Antus: First synthesis of sulfonic acid analogues of N-acetylneuraminic acid, Tetrahedron Letters, 49 (2008) 1196-1198., 2008
Gábor Májer, Anikó Borbás, Tünde Zita Illyés , László Szilágyi, Attila Csaba Bényei, András Lipták: Synthesis of ketopyranosyl glycosides and determination of their anomeric configuration on the basis of the three-bond carbon-proton couplings, Carbohydr. Res. 342 (2007) 1393-1404., 2007
A. Mándi, I. D. Szikra, I. P. Nagy, Mihály Herczeg, Komáromi, A. Borbás, S. Antus: Kinetic studies on the partial hydrogenolysis of methyl 2,3-O-diphenylmethylene-α-L-rhamnopyranoside, Carbohydr. Res., (2011), közlésre elfogadva, 2011
Csávás, M., Borbás, A., Bajza, I., Lipták, A., Antus, S.: A Helicobacter pylori fertőzésben szerepet játszó szénhidrát-ligandumok szulfonsav mimetikumainak szintézise, Vegyészkonferencia, 2010. Hajdúszoboszló, P-9, 99. oldal, 2010
Borbás, A., Herczeg, M., Lázár, L., Lipták, A., Antus, S: First sulfonic acid analogue of idraparinux, the anticoagulant pentasaccharide, Drugs of the Future, 35 Suppl. A (2010) 186-187. Ed. Prous, J.,Mealy, N. E., Thomson Reuters, 2010
Herczeg Mihály: Az antitrombotikus hatású idraparinux pentaszacharid új szintézise és szulfonsav tartalmú analogonjainak előállítása, PhD értekezés, Debreceni Egyetem, Természettudományi Doktori Tanács, Kémiai Doktori Iskola, Debrecen, 2011, 2011
Májer Gábor: Anionos oligoszacharidok szintézise 1-dezoxi-1-etoxiszulfonil-hept-2-ulopiranozil építőelemek felhasználásával, PhD értekezés, Debreceni Egyetem, Kémia Doktori Iskola, 2008., 2008




 

Events of the project

  
2012-02-13 14:47:27
Kutatóhely váltás
A kutatás helye megváltozott. Korábbi kutatóhely: TTK Szerves Kémiai Tanszék (Debreceni Egyetem), Új kutatóhely: GYTK Gyógyszerészi Kémia Tanszék (Debreceni Egyetem).



Back »