Az apoptótikus sejtek fagocitózisa és gyulladási folyamatok kapcsolata  részletek

súgó  nyomtatás 
vissza »

 

Projekt adatai

 
azonosító
67632
típus F
Vezető kutató Sarang Zsolt
magyar cím Az apoptótikus sejtek fagocitózisa és gyulladási folyamatok kapcsolata
Angol cím Phagocytosis of apoptotic cells and its relationship to inflmmatory processes
magyar kulcsszavak makrofág, szöveti transzglutamináz, gyulladás
angol kulcsszavak macrophage, tissue transglutaminase, inflammation
megadott besorolás
Kísérletes pathológia (Orvosi és Biológiai Tudományok)100 %
zsűri Kísérletes Orvostudomány
Kutatóhely ÁOK Biokémiai és Molekuláris Biológiai Intézet (Debreceni Egyetem)
projekt kezdete 2007-07-01
projekt vége 2010-07-31
aktuális összeg (MFt) 9.180
FTE (kutatóév egyenérték) 1.67
állapot lezárult projekt
magyar összefoglaló
A szöveti transzglutamináz (TG2) egy az in vivo apoptózis során indukálódó és aktiválódó fehérje keresztkötő enzim. Képes a sejteket érzékenyíteni sejthalálra és, mivel az apoptózis során nem oldható formában keresztköti a citoszkeletális, intermedier és magi fehérjéket megakadályozza a sejttartalom kijutását, fontos szerepet játszik a gyulladásos folyamatok kialakulásának megelőzésében. Korábban kimutattuk, hogy a TG2 az elhaló sejtekben betöltött funkciója mellett fontos szerepet tölt be a makrofágokban is. Egerekben a TG2 hiányában az apoptótikus sejtek felvétele zavart szenved és fokozott gyulladás alakul ki. A fokozott gyulladás kialakulásában szerepet játszhatnak a széteső, fel nem vett sejtekből kiáramló gyulladáskeltő molekulák és a gyulladáscsökkentő hatású TGF-beta csökkent, TG2-függő aktiválása. Ismert, hogy az apoptótikus sejtek hosszantartó jelenléte és a krónikus gyulladás autoimmun betegségek kialakulásához vezethetnek. Kísérleteimben a TG2 makrofágok érésében betöltött szerepét és gyulladást gátló valamint fagocitózist szabályozó hatását szeretném tovább vizsgálni. A makrofágok érésének és fagocitótikus képességének kialakulásának és a makrofágok TGF-beta elválasztásának és annak aktiválódásának pontosabb megértése segíthet az autoimmun betegségek gyógyításában.
angol összefoglaló
Tissue transglutaminase (TG2) is a protein crosslinking enzyme both induced and activated during in vivo apoptosis. It sensitizes cells toward apoptosis and, since it crosslinks cytoskeletal, intermediary and nuclear proteins into an insoluble from thereby preventing the leakage of cell content, it has an important role in preventing inflammation. Previously we have shown that besides dying cells TG2 plays an important role in macrophages too. In mice in the absence of TG2 there was decrease in the uptake of apoptotic cells by macrophages accompanied by enhanced inflammations. The occurrence of enhanced inflammation could be explained by the presence of inflammatory molecules released from the disintegrating, free apoptotic cells and the decreased TG2-dependent activation of the anti-inflammatory cytokine TGF-beta. It is well known that the persistence of free apoptotic cells and chronic inflammation might result in the development autoimmun diseases. In my experiments I would like to investigate what role TG2 has in the differentiation of macrophages and its effect to limit inflammation and to regulate phagocytosis. Better understanding the differentiation of macrophages, development of their phagocytic capacity and the release and activation of TGF-beta might contribute to the cure of autoimmun diseases.





 

Zárójelentés

 
kutatási eredmények (magyarul)
Egér apopto-fagocita rendszerben megállapítottuk, hogy bakteriális lipopoliszacharid (LPS) stimulált makrofágok (MF) szöveti transzglutamináz (TG2) hiányában is képesek csökkenteni gyulladási citokin termelésüket apoptotikus sejttel kapcsolatba kerülve. Ugyanakkor a TG2 elvesztése érzékenyíti a MF-okat az LPS indukált gyulladási válaszra, minek hatására a sejtek több TNF alfa-t és IL-6-ot termelnek. Megnövekedett gyulladási citokin termelés független az TG2 hiányos MF-ok kisebb aktív TGFb termeléstől, és hátterében egyrészről a sejtek felszínén kompenzatórikus módon felszaporodó integrin b3 (ITGb3) receptor által fenntartott, emelkedett Src kináz aktivitás áll, másrészről a TG2-ről kimutatták, hogy az ITGb3 ko-receptoraként képes gátolni az Src aktiválódását, így hiánya szintén Src aktiválódáshoz vezet. Az aktivált Src kináz tovább foszforilálja az intergrin b3-at, és közvetve aktiválja az NF-kB transzkripciós faktort, amely a sejtmagba bejutva elindítja a gyulladási citokinek transzkripcióját. Kimutattuk továbbá, hogy az apoptotikus sejtek fagocitózisa során keletkező adenozin az A2A receptorán keresztül képes gátolni az LPS indukált MIP-2 és IL-6 citokinek termelődését. A2A receptor hiányában az apoptotikus sejtet fagocitáló MF-ok több nitrogén monoxidot valamint MIP-2 és KC neutrofil kemoattraktánsokat termelnek, amely fokozott gyulladási válaszhoz vezet in vivo.
kutatási eredmények (angolul)
In mouse apopto-phagocytic model we have shown that in the absence of tissue transglutaminase (TG2) bacterial lipopolysaccharide (LPS) stimulated macrophages (MP) retain their ability to decrease inflammatory cytokine production upon contact with apoptotic cells. However, the loss the TG2 sensitizes MPs to LPS induced inflammatory response resulting in increased TNF-alpha and IL-6 production. The increased pro-inflammatory cytokine production is independent of decreased active TGF-beta production of TG2 deficient MPs and is caused by elevated Src kinase signaling sustained by the compensatory increased cell surface integrin b3 (ITGb3) receptor level. Moreover, TG2 complexes with ITGb3 on the cell surface thereby suppressing Src kinase, so loss of TG2 leads further Src activation. Activated Src phosphorylates ITGb3 and indirectly activates NF-kB transcription factor which translocates to the nucleus and initiates transcription of pro-inflammatory cytokines. We also have shown that the adenosine produced during the phagocytosis of apoptotic cells inhibits MIP-2 and IL-6 cytokine production via its A2A receptor. In the absence of A2A receptor MPs phagocytosing apoptotic cells produce higher amount of nitric oxide and MIP-2 and KC neutrophil chemokines which leads to enhanced inflammatory response in vivo.
a zárójelentés teljes szövege https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=67632
döntés eredménye
igen





 

Közleményjegyzék

 
Tóth B, Garabuczi E, Sarang Z, Vereb G, Vámosi G, Aeschlimann D, Blaskó B, Bécsi B, Erdõdi F, Lacy-Hulbert A, Zhang A, Falasca L, Birge RB, Balajthy Z, Melino G, Fésüs L, Szondy Z.: Transglutaminase 2 is needed for the formation of an efficient phagocyte portal in macrophages engulfing apoptotic cells., Journal of Immunology, 2009
Beáta Tóth, Zsolt Sarang, György Vereb, Ailiang Zhang, Sakae Tanaka, Gerry Melino, László Fésüs, Zsuzsa Szondy: Over-expression of integrin b3 can partially overcome the defect of integrin b3 signaling in transglutaminase 2 null macrophages, Immunology Letters, 2009
Sarang Z, Tóth B, Balajthy Z, Köröskényi K, Garabuczi E, Fésüs L, Szondy Z.: Some lessons from the tissue transglutaminase knockout mouse., Amino Acids, 2008
Hodrea J, Demény MA, Majai G, Sarang Z, Korponay-Szabó IR, Fésüs L.: Transglutaminase 2 is expressed and active on the surface of human monocyte-derived dendritic cells and macrophages., Immunology Letters, 2010




vissza »