Az erekben expresszálódó vanilloid receptor-1 (TRPV1) jellemzése  részletek

súgó  nyomtatás 
vissza »

 

Projekt adatai

 
azonosító
68077
típus K
Vezető kutató Tóth Attila
magyar cím Az erekben expresszálódó vanilloid receptor-1 (TRPV1) jellemzése
Angol cím Characterization of vanilloid receptor-1 (TRPV1) located in blood vessels
magyar kulcsszavak vanilloid receptor-1, TRPV1, rezisztencia erek, immunhisztokémia, simaizom, szenzoros neuron, farmakológia, struktúra-aktivitás
angol kulcsszavak Vanilloid receptor-1, TRPV1, resistance vessels, immunohistochemistry, smooth muscle, sensory neuron, pharmacology, structure-activity
megadott besorolás
Gyógyszerkutatások (Orvosi és Biológiai Tudományok)60 %
Atherosclerosis. Thromboembolitás és Keringési Megbetegedések Kutatása (Orvosi és Biológiai Tudományok)30 %
Neurológiai és pszichiátriai betegségek biológiai alapjai (Orvosi és Biológiai Tudományok)10 %
zsűri Kísérletes Orvostudomány
Kutatóhely ÁOK Kardiológiai Intézet, Klinikai Fiziológiai Tanszék (Debreceni Egyetem)
résztvevők Boczán Judit
projekt kezdete 2007-07-01
projekt vége 2011-07-31
aktuális összeg (MFt) 11.988
FTE (kutatóév egyenérték) 1.92
állapot lezárult projekt
magyar összefoglaló
A vanilloid receptor-1 (TRPV1) egy nem specifikus Ca2+ csatorna, amelyet magas hőmérséklet, alacsony pH, változatos endogén (pl. anandamid) és exogén (pl. kapszaicin) ligandok aktiválnak. Általános nézet szerint a TRPV1 a fájdalmas ingerek szenzora.
A szenzoros neuronokban expresszálódó TRPV1 aktivációja központi idegrendszeri (fájdalom) és helyi (neurotranszmitter felszabadulás az aktivált neuronális terminálisokból) hatásokban nyilvánul meg, Ezen lokális, úgynevezett „szenzoros-effektor” hatások közé tartozik pl. a substance-P vagy CGRP felszabadulása, amely fokozott endoteliális NO szintézis által vezet lokális vazodilatációhoz.
Bizonyos erekben (pl. arteria gracilis) azonban megfigyelések szerint a TRPV1 aktiváció vasokonstrikcióhoz vezet.

Hipotézis
A TRPV1 funkcionálisan expresszálódik az erek simaizomsejtjeiben. Ennek megfelelően a TRPV1 stimulációra bekövetkező érátmérő változásokat a szenzoros neuronokban (dilatatív) és a simaizomban (konstriktív) expresszálódó TRPV1 aktivitásának egyensúlya szabja meg.

Célok
1. A TRPV1 expresszió vizsgálata különböző szövetekben.
2. Az erek simaizmában expresszálódó TRPV1 élettani jellemzése.
3. A foszforiláció szerepének vizsgálata a TRPV1 válaszkészségének szabályozásában, szenzoros
neuronkban és simaizomsejtekben.
4. Agonisták és parciális agonisták struktúra-aktivitás összefüggéseinek meghatározása a
simaizomban expresszálódó receptorokon.
5. A TRPV1 agonisták esetleges terápiás hatásának ellenőrzése a hipotenzív sokk különböző
állatmodelljeiben.
angol összefoglaló
The vanilloid receptor-1 (TRPV1) is a nonspecific Ca2+ channel which can be activated by heat, acids (low pH), various endogenous (e.g. anandamide) and exogenous (capsaicin) ligands and believed to be a polymodal integrator of various painful stimuli.
Activation of sensory neurons by stimulation of TRPV1 will result in central (pain) and local (release of neurotransmitters from the activated sensory neuronal terminals) effects. These local, so called ’sensory-effector’ effects includes vasodilation, mediated by the release of substance P or CGRP, which molecules activates the endothelial NO synthesis.
However, in some vascular beds (like in the arteria gracilis of the rat) TRPV1 activation leads to vasoconstriction.

Hypothesis
TRPV1 is expressed in the vascular smooth muscle cells and the vasoactive effect of TRPV1 stimulation is determined by the balance of the activity of the sensory neuronal (dilation) and the smooth muscle located (constriction) receptors.

Objectives
1. Immunohistochemical analysis of TRPV1 expression in various tissues.
2. Physiological characterization of TRPV1 located in the vascular smooth muscle cells.
3. Determination of the role of phosphorylation in the regulation of TRPV1 responsiveness in
smooth muscle and sensory neuronal cells.
4. Determination of the structure-activity of smooth muscle located TRPV1.
5. Investigation of the possible therapeutic effects of TRPV1 agonists in different models of
hypotensive shock.





 

Zárójelentés

 
kutatási eredmények (magyarul)
Kutatásaink legfontosabb eredménye, hogy sikerült a transient receptor potential 1 (TRPV1) csatorna funkcionális arteriális expresszióját kimutatnunk. További kísérleteinkben felismertük, hogy a vaszkuláris TRPV1 farmakológiai tulajdonságai eltérnek a neuronális, fájdalomérzetért felelős receptorétól. Eredményeink arra utalnak, hogy a vaszkuláris TRPV1 egy független gyógyszergyári célpont lehet az erek összahúzására irányuló erőfeszítések esetében, továbbá, hogy a TRPV1 fájdalomcsillapítás érdekében történő gátlása nem kívánt vaszkuláris hatásokhoz vezethet.
kutatási eredmények (angolul)
The main finding of our research is that functional transient receptor potential 1 (TRPV1) channel expression is present in arterial smooth muscle cells. Further studies revealed that the pharmacological properties of the vascular TRPV1 are different from the TRPV1 expressed in sensory neuronal cells, responsible for sensory irritation. Our research pinpoints vascular TRPV1 as a potential pharmaceutical target to evoke arteriolar constriction in diseases where it is desired (e.g. shock) and suggests that inhibition of TRPV1 to antagonize pain may lead to unwanted vascular side effects.
a zárójelentés teljes szövege https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=68077
döntés eredménye
igen





 

Közleményjegyzék

 
Kark T., Bagi Z., Lizanecz E., Pásztor E.T., Erdei N., Czikora A., Papp Z., Édes I., Pórszász R. and Tóth A.: Tissue-specific regulation of microvascular diameter: opposite functional roles of neuronal and smooth muscle located vanilloid receptor-1., Molecular Pharmacology 73, 1405-1412., 2008
Á Czikora; E Lizanecz; P Bakó; I Rutkai; F Ruzsnavszky; J Magyar; R Pórszász; T Kark; A Facskó; Z Papp; I Édes; A Tóth: Structure-activity relationships of vanilloid receptor agonists for arteriolar TRPV1, British Journal of Pharmacology, 2011
Tóth A, Blumberg PM, Boczán J.: Anandamide and the vanilloid receptor (TRPV1)., Vitam Horm. 81:389-419., 2009
Molnár A., Borbély A., Czuriga D., Ivetta S.M., Szilágyi S., Hertelendi Z., Pásztor E.T., Balogh Á., Galajda Z., Szerafin T., Jaquet K., Papp Z., Édes I. and Tóth A.: Protein kinase C contributes to the maintenance of contractile force in human ventricular cardiomyocytes., Journal of Biological Chemistry 284, 1031-1039., 2009
Daragó A, Fagyas M, Siket IM, Facskó A, Megyesi Z, Kalász J, Galajda Z, Szerafin T, Hársfalvi J, Edes I, Papp Z, Tóth A, Szentmiklósi J.: Differences in Angiotensin Convertase Enzyme (ACE) Activity and Expression May Contribute to Shorter Event Free Period After Coronary Artery Bypass Graft Surgery., Cardiovasc Ther. 2010 Nov 25. doi: 10.1111/j.1755-5922.2010.00252.x. [Epub ahead of print], 2011
Ait Mou Y, Toth A, Cassan C, Czuriga D, de Tombe PP, Papp Z, Lacampagne A, Cazorla O.: Beneficial effects of SR33805 in failing myocardium., Cardiovasc Res. 2011 Aug 1;91(3):412-9. Epub 2011 Apr 4., 2011
Fedor R; Asztalos L; Locsey L; Szabo L; Manyine IS; Fagyas M; Lizanecz E; Toth A: Insertion/deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme predicts left ventricular hypertrophy after renal transplantation., TRANSPLANTATION PROCEEDINGS (ISSN: 0041-1345) 43: (4) pp. 1259-1260., 2011
Fedor R, Asztalos L, Löcsey L, Szabó L, Mányiné IS, Fagyas M, Lizanecz E, Tóth A.: Insertion/Deletion polymorphism of Angiotensin-converting enzyme as a risk factor for chronic allograft nephropathy., Transplant Proc. 2010 Jul-Aug;42(6):2304-8., 2010
Ryu H, Jin MK, Kim SY, Choi HK, Kang SU, Kang DW, Lee J, Pearce LV, Pavlyukovets VA, Morgan MA, Tran R, Toth A, Lundberg DJ, Blumberg PM.: Stereospecific high-affinity TRPV1 antagonists: chiral N-(2-benzyl-3-pivaloyloxypropyl) 2-[4-(methylsulfonylamino)phenyl]propionamide analogues., J Med Chem. 2008 Jan 10;51(1):57-67. Epub 2007 Dec 12., 2008
Pearce LV, Toth A, Ryu H, Kang DW, Choi HK, Jin MK, Lee J, Blumberg PM.: Differential modulation of agonist and antagonist structure activity relations for rat TRPV1 by cyclosporin A and other protein phosphatase inhibitors., Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2008 Apr;377(2):149-57. Epub 2008 Feb 8., 2008
Lim JO, Jin MK, Ryu H, Kang DW, Lee J, Pearce LV, Tran R, Toth A, Blumberg PM.: Conformationally constrained analogues of N'-(4-tert-butylbenzyl)-N-(4-methylsulfonylaminobenzyl)thiourea as TRPV1 antagonists., Eur J Med Chem. 2009 Jan;44(1):322-31. Epub 2008 Mar 7., 2009
Choi HK, Choi S, Lee Y, Kang DW, Ryu H, Maeng HJ, Chung SJ, Pavlyukovets VA, Pearce LV, Toth A, Tran R, Wang Y, Morgan MA, Blumberg PM, Lee J.: Non-vanillyl resiniferatoxin analogues as potent and metabolically stable transient receptor potential vanilloid 1 agonists., Bioorg Med Chem. 2009 Jan 15;17(2):690-8. Epub 2008 Dec 25., 2009




vissza »