Novel mechanisms in the regulation of the physiological actions of angiotensin II  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
72661
Type NK
Principal investigator Hunyady, László
Title in Hungarian Új mechanizmusok az angiotenzin II élettani hatásainak szabályozásában
Title in English Novel mechanisms in the regulation of the physiological actions of angiotensin II
Keywords in Hungarian angiotenzin II, kannabinoid, Ca2+ jel, mitochondrium, G-fehérjéhez kapcsolt receptor
Keywords in English Angiotensin II, cannabinoid, Ca2+ signal, mitochondria, G protein-coupled receptor
Discipline
Analysis, modelling and simulation of biological systems (Council of Medical and Biological Sciences)50 %
Cell differentiation, physiology and dynamics (Council of Medical and Biological Sciences)25 %
Endocrinology (Council of Medical and Biological Sciences)25 %
Panel Genetics, Genomics, Bioinformatics and Systems Biology
Department or equivalent Dept. of Physiology (Semmelweis University)
Participants Bagdy, György
Balla, András
Buday, László
Gyombolai, Pál
Koncz, Péter
Szalai, Bence
Szanda, Gergő
Szekeres, Mária
Turu, Gábor
Várnai, Péter
Starting date 2008-04-01
Closing date 2011-12-31
Funding (in million HUF) 63.922
FTE (full time equivalent) 11.19
state closed project
Summary in Hungarian
A renin-angiotenzin rendszer jelentős szerepet játszik a kardiovaszkuláris, metabolikus, és más betegségek patomechanizmusában, ezért gátlása is széles körben alkalmazott terápiás eszköz. Az angiotenzin II olyan folyamatokat is aktivál, melyek a saját hatását mérsékelik (pl. NO termelése az endothél sejtekben). Az alábbi kutatási tervben ehhez hasonló, a kóros hatásokat szabályozni képes egyéb folyamatokat szeretnénk vizsgálni. Ezek egyike a kannabinoid receptorok aktivációja, mely az angiotenzin II káros kardiovaszkuláris és metabolikus hatásait csökkentheti, a másik pedig mitokondriális Ca2+-felvétel szabályozása, mely a reaktív oxigén-gyökök képződése szempontjából fontos mechanizmus. Nemrégiben közöltük azt a megfigyelést, hogy az angiotenzin II képes létrehozni a CB1-es kannabinoid receptorok transzaktivációját. A továbbiakban szeretnénk felderíteni ennek a hatásnak a pontos mechanizmusát, és lehetséges biológiai szerepét az angiotenzin II főbb célszöveteiben, így a mellékvese glomerulosa sejtjeiben, a hypothalamus pre-szimpatikus magjaiban, valamint érsejtekben. A mitokondriális Ca2+-felvétel sejttípus-függő kinetikai különbségeket mutat, és az angiotenzin II által stimulált mellékvese glomerulosa sejtekben a protein-kináz C és a p38 MAP-kináz szabályozása alatt áll. Szeretnénk feltérképezni ezen enzimek pontos hatásmechanizmusát és az előforduló altípusokat, valamint a citoplazma Mg2+-szintjének hatását a folyamatra. Ezeknek a folyamatoknak a tisztázása lehetővé tenné az angiotenzin-konvertáló enzim gátlószerek és az AT1-receptor blokkolók hatásainak jobb megértését, és annak felderítését, hogy milyen kapcsolatban áll a renin-angiotenzin rendszer két másik fontos terápiás célpontként szolgáló mechanizmussal: az endokannabinoid rendszerrel és a reaktív oxigén-gyökök képződésével.
Summary
Excessive activation of the renin-angiotensin system has major contribution to the pathomechanism of cardiovascular, metabolic and other diseases, and its inhibition is widely used in the therapy. Angiotensin II can also stimulate mechanisms that attenuate its pathological effects (e.g. NO formation in endothelial cells). In this project we aim to study other mechanisms, which may regulate angiotensin II action, including stimulation of cannabinoid receptors, which may limit the harmful cardiovascular and metabolic effects of angiotensin II, and the regulation of mitochondrial Ca2+ uptake, which can affect reactive oxygen species formation. We have reported recently that angiotensin II can stimulate transactivation of cannabinoid CB1 receptors. We would like to study the mechanism of this effect, its possible biological role in major target tissues of angiotensin II, such as adrenal glomerulosa cells, hypothalamic pre-sympathetic nuclei and vascular cells. Mitochondrial Ca2+ uptake shows cell-specific kinetic differences, and is regulated by protein kinase C and p38 MAP kinase in angiotensin II-stimulated adrenal glomerulosa cells. We would also like to study the role of cytoplasmic Mg2+ levels, and the mechanism of action and subtype(s) of protein kinase C and p38 MAP kinase in this effect. Elucidation of these mechanisms may lead to better understanding of the action of angiotensin converting enzymes inhibitors and AT1 receptor blockers, and clarification of the interactions of the renin-angiotensin system with two other important therapeutical target systems: the endocannabinoid system and the formation of reactive oxygen species.




 

Final report

  
Results in Hungarian
Az AT1 angiotenzin receptor (AT1R) egy Gq-fehérjéhez kapcsolt receptor, mely angiotenzin II (AngII) hatására a sejtekben Ca2+-jelet hoz létre. Kísérleteinkben kimutattuk, hogy az AT1R és más Gq-kapcsolt receptorok jelátviteli folyamata során keletkező diacil-glicerinből a sejtekben 2-arachidonoil-glicerin (2-AG) keletkezik, mely CB1 kannabinoid receptorok parakrin aktivációját hozhatja létre. Kimutattuk e mechanizmus jelentőségét az AngII vazokonstriktor hatásának szabályozásában, és felvetettük szerepét az AngII centrális vérnyomásemelő és gyomorvédő hatásának létrehozásában. Leírtuk, hogy az AngII mellékvesekéreg glomerulosa sejtekben fokozza a neurotrofinok családjába tartozó agyi eredetű növekedési faktor (BDNF) expresszióját. BRET módszeren alapuló bioszenzorok segítségével kimutattuk, hogy AngII hatására az endoplazmatikus retikulumban és a transz-Golgi-hálózatban is létrejöhet a Ras kis G-fehérje aktiválódása; valamint azt, hogy AngII hatására megváltozik az AT1R membrán mikrodoménekben való elhelyezkedése. Kimutattuk, hogy Ca2+-mobilizáló agonistával serkentett HEK293T sejtekben a Ca2+-válasszal párhuzamosan Mg2+-jel jön létre. Leírtuk e Mg2+-jel, valamint a p38 MAP-kináz és egy új típusú (novel) protein-kináz C enzim szerepét a mitokondriális Ca2+-felvétel és a mellékvesekéreg aldoszteron-termelésének szabályozásában. Eredményeink hozzájárulnak a magasvérnyomás és más keringési betegségek terápiájában fontos célpontot jelentő AT1R működésének jobb megértéséhez.
Results in English
Angiotensin II (AngII) exerts its main biological effects via the AT1 angiotensin receptor (AT1R), which is coupled to Gq protein, and produces Ca2+ signal generation after stimulation. We have demonstrated that activation of AT1R and other Gq-coupled receptors leads to the generation of 2-arachidonoylglycerol (2-AG) from diacylglcycerol, formed during the signaling process, and 2-AG can cause paracrine activation of CB1 cannabinoid receptors. Our data show that this mechanism modulates the vasoconstrictor action of AngII, and suggest its role in the central hypertensive and gastroprotective effects of AngII. We have reported that AngII can stimulate the expression of brain-dervied neurtropic factor (BDNF), a major neurotrophin, in adrenal glomerulosa cells. We have demonstrated using BRET-based biosensors that AngII induces the activation of Ras small G protein in the endoplasmic reticulum and the trans-Golgi network, and alters the localization of AT1R in membrane microdomains. We have described that in HEK293T cells Ca2+-mobilizing agonists produce Mg2+ signal, parallel with the Ca2+ signal generation; and we have demonstrated the roles of the Mg2+ signal, p38 MAP kinase and a novel protein kinase C in the regulation of the mitochondrial Ca2+ uptake and aldosterone production of adrenal glomerulosa cells. Our results facilitate better understanding of the function of AT1R, which is a main target in the therapy of hypertension and other cardiovascular diseases.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=72661
Decision
Yes





 

List of publications

  
Balla A, Toth D, Soltesz-Katona E, Szakadati Gy, Erdelyi LS, Varnai P, Hunyady L: Mapping of the localization of type I angiotensin receptor in membrane microdomains using bioluminescence resonance energy transfer-based sensors, J. Biol. Chem. (in press), 2012
Gyombolai P, Bagdy Gy, Catt K, Turu G, Hunyady L.: Regulation of endocannabinoid release by G proteins: a paracrine mechanism of G protein-coupled receptor action, Mol. Cell. Endocrinol. (in press), 2012
Ligeti E, Csépányi-Kömi R, Hunyady L: Physiological mechanisms of signal termination in biological systems, Acta Physiologica (Oxford) (in press), 2012
Spät András , Fülöp László , Szanda Gergő: The role of mitochondrial Ca2+ and NAD(P)H in the control of aldosterone secretion, Cell Calcium (in press), 2012
Balla, A.; Erdélyi, L.S.; Soltész-Katona, E.; Balla, T.; Várnai, P.; Hunyady, L.: Demonstration of angiotensin II-induced Ras activation in the trans-Golgi network and the endoplasmic reticulum using BRET-based biosensors., J. Biol. Chem. 286: pp. 5319-5327, 2011
Lazary J, Juhasz G, Hunyady L, Bagdy G: Personalized medicine can pave the way for the safe use of CB1 receptor antagonists., Trends Pharmacol. Sci. 32:270-280, 2011
Cserző M, Turu G, Várnai P, Hunyady L.: Relating underrepresented genomic DNA patterns and tiRNAs: the rule behind the observation and beyond, Biol. Direct 5:56., 2010
Szekeres M, Nádasy G.L, Turu G, Süpeki K, Szidonya L, Buday L, Chaplin T, Clark A.J.L, Hunyady L.: Angiotensin II-induced expression of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in human and rat adrenocortical cells., Endocrinology 151:1695-1703, 2010
Turu G, Hunyady L: Signal transduction of the CB1 cannabinoid receptor, J. Mol. Endocrinol. 44: 75-85, 2010
Koncz P, Szanda G, Fulop L, et al.: Mitochondrial Ca2+ uptake is inhibited by a concerted action of p38 MAPK and protein kinase D, CELL CALCIUM 46:122-129, 2009
Spät A, L. Fülöp, P. Koncz, G. Szanda: When is high-Ca2+ microdomain required for mithochondrial Ca2+ uptake?, Acta Physiol. (Oxford) 195; 139-147, 2009
Szanda Gergő, Anikó Rajki, Sonia Gallego-Sandin, Javier Garcia-Sancho, Andras Spät: Effect of cytosolic Mg2+ on mitochondrial Ca2+ signaling, Pflugers Arch. Eur. J. Physiol. 457:941-54, 2009
Turu Gábor, Péter Várnai, Pál Gyombolai, László Szidonya, László Offertaler, György Bagdy, George Kunos, László Hunyady: Paracrine transactivation of the CB1 cannabinoid receptor by AT1 angiotensin and other Gq/11 protein-coupled receptors, J. Biol. Chem. 284:16914-16921, 2009
Turu G, Varnai P, Gyombolai P, et al. alai B, et al.: AT(1) receptor-mediated paracrine transactivation of CB1 receptors, Acta Physiol. Hung. 96 (1): 142-142, 2009
Szekeres M, Turu G, Supeki K, Cserző M, Várnai P, Nádasy G, Hunyady L: Regulation and kinetics of angiotensin II-induced gene activation in human and rat adrenocortical cells., Acta Physiol. Hung. 97 (1): 138-139., 2010
Szekeres M, Nadasy G, Turu G, Várnai P, Soltész-Katona E, Hunyady L.: Role of endocannabinoids in the vascular effects of calcium-mobilizing hormones, Acta Physiol. Hung. 97 (4): 477, 2010
Szekeres Mária, Nádasy György, Turu Gábor, Balla András , Várnai Péter, Soltész-Katona Eszte, Hunyady László: Endokannabinoidok szerepe az angiotenzin II vazokonstriktor hatásának szabályozásában, MÉT 75. Vándorgyűlés Pécs jun 8-11., 2011
Soltész-Katona Eszter, Balla András, Szakadáti Gyöngyi, Tóth Dániel, Erdélyi László Sándor, Várnai Péter, Hunyady László: PEPTID ÉS NEM PEPTID LIGANDOK HATÁSA AZ 1-ES TÍPUSÚ ANGIOTENZIN RECEPTOR INTERNALIZÁCIÓJÁRA, MÉT 75. Vándorgyűlés Pécs Jun 8-11-, 2011
Gyombolai Pál, Turu Gábor, Tóth András, Balla András, Hunyady László: A ß-arresztin2 fehérje szerepe a CB1 kannabinoid receptor internalizációjában, MÉT 75.Vándorgyűlés, Pécs jun 8-11, 2011
Hunyady László, Bagdy György, Gyires Klára, Szekeres Mária, Turu Gábor: Endokannabinoidok szerepe a gq-fehérjéhez kapcsolt hormonok hatásmechanizmusában, Magyar Élettani Társaság 75.Vándorgyűlése Pécs Jun 8-11, 2011
Zádori Zoltán, Hunyady László, Rónai András, Gyires Klára: Az angiotenzin-cannabinoid rendszer aktivációjának hatása a kísérletes fekélyre, Magyar Élettani Társaság 74. Vándorgyűlése Szeged jun.16-18, 2010
Nádasy Gy. L, M. Szekeres, B. Sachs, V. Kékesi, L. Hunyady, B. Székács, M. Mátrai, Sz. Várbíró, E. Monos: Peptidergic control of coronary resistance vessels, Collection Symposium Series Vol.13. pp. 96-99, 2011



Back »