Investigation of the role of the TRPV1 capsaicin receptor and sensory neuropeptide receptors in chronic airway inflammation models  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
73044
Type K
Principal investigator Helyes, Zsuzsanna
Title in Hungarian A TRPV1 kapszaicin receptor és szenzoros neuropeptid receptorok szerepének vizsgálata krónikus légúti gyulladás modellekben
Title in English Investigation of the role of the TRPV1 capsaicin receptor and sensory neuropeptide receptors in chronic airway inflammation models
Keywords in Hungarian szomatosztatin; sst4 receptor; hipofízis adenilát cikláz aktiváló polipeptid (PACAP); PAC-1 receptor; neurokinin-1 (NK1) receptor; asztma; krónikus obstruktív légúti betegségek
Keywords in English somatostatin; sst4 receptor; pituitary adenylate cyclase activating polypeptide (PACAP); PAC-1 receptor; neurokinin 1 (NK1) receptor; asthma; chronic obstructive pulmonary diseases
Discipline
Experimental pharmacology, drug discovery and design (Council of Medical and Biological Sciences)50 %
Analysis, modelling and simulation of biological systems (Council of Medical and Biological Sciences)30 %
Biological basis of diseases related to the above (Council of Medical and Biological Sciences)20 %
Panel Physiology, Pathophysiology, Pharmacology and Endocrinology
Department or equivalent Institute of Pharmacology and Pharmacotherapy (University of Pécs)
Participants Balaskó, Márta
Börzsei, Rita Judit
Elekes, Krisztián
Kemény, Ágnes
Kereskai, László
Pintér, Erika
Pozsgai, Gábor
Reglődi, Dóra
Sándor, Katalin
Soós, Szilvia
Szitter, István
Szoke, Éva
Szolcsányi, János
Starting date 2008-04-01
Closing date 2012-09-30
Funding (in million HUF) 12.200
FTE (full time equivalent) 11.02
state closed project
Summary in Hungarian
Napjainkban növekszik a krónikus légúti gyulladásos betegségek incidenciája és kezelése sem megoldott, ezért fontos a kórélettani folyamatok pontos felderítése és új terápiás célpontok keresése. 2004-ben GVOP műszerpályázati támogatással kialakítottunk egy régiónkban egyedülálló komplex állatkísérletes laboratóriumot, melyben a légúti gyulladás és válaszkészség integratív módon, funkcionális, szövettani, molekuláris biológiai, immunológiai és biokémiai módszerekkel vizsgálhatók. A kaszaicin-érzékeny érzőideg végződések és a belőlük felszabaduló neuropeptidek (tachykininek, szomatosztatin, hipofízis adenilát cikláz aktiváló polipeptid: PACAP) ízületi, bőr, sőt újabban akut légúti gyulladásos folyamatokban betöltött szerepére számos bizonyítékot szolgáltattunk. Jelen pályázatban asztma és krónikus obstruktív légúti betegség modellekben TRPV1 kapszaicin, sst4 szomatosztatin, PAC1 PACAP és NK1 neurokinin receptor génhiányos egerek segítségével tervezzük e receptorok szerepének komplex vizsgálatát. Légzésfunkciós méréseken túl morfológiai (szövettani vizsgálat és pontozás), immunológiai (gyulladásos sejtfrofil/szám és citokin meghatározás flow citométerrel és ELISA-val tüdőszövetből és bronchoalveoláris mosófolyadékból), biokémiai (mieloperoxidáz aktivitás mérés spektrofotometriával) és molekuláris biológiai vizsgálatokat tervezünk. Eredményeink függvényében a második szakaszban az ígéretes célmulekulákon ható agonisták/antagonisták hatásainak további analízisét végezzük, melyek alapján új támadáspontú gyógyszerek kifejlesztése indulhat meg a krónikus légúti gyulladásos betegségek kezelésére.
Summary
The incidence of chronic inflammatory airway diseases is nowadays increasing and their treatment is still not satisfactory. Therefore, analysis of the pathophysiological processes and identification of novel therapeutic targets are particularly important. In 2004 we established a complex animal research laboratory for integrative investigation of airway inflammation and reactivity with functional, histological, molecular biological, immunological and biochemical techniques. We have provided several lines of evidence for the involvement of capsaicin-sensitive sensory nerves and neuropeptides (tachykinins, somatostatin, pituitary adenilate-cyclase activating polypeptide: PACAP) in joint, skin and recently acute lung inflammation. The aim of the present project is to investigate the modulatory roles of TRPV1 capsaicin, sst4 somatostatin, PAC1 PACAP and NK1 neurokinin receptors in chronic pulmonary inflammatory conditions such as asthma and chronic obstructive pulmonary diseases using gene-deficient mice. Besides the measurement of airway function and reactivity, morphological (histological examination and scoring), immunological (inflammatory cell number/profile and cytokine determination with flow cytometry and ELISA from the lung and bronchoalveolar lavage fluid), biochemical (measurement of myeloperoxidase with spectrophotometry) and molecular biological methods are used. In the second part of the study the effects of selective agonists/antagonists acting at the respective promising targets will be analyzed to provide basis for the development of novel drugs for the treatment of chronic airway inflammation.




 

Final report

  
Results in Hungarian
Szenzoros neuropeptidek és receptoraik, a szomatosztatin, a hipofízis adenilát-cikláz aktiváló polipeptid (PACAP), tachykininek, valamint a szomatosztatin 4 (sst4) és a tachykinin NK1 receptorok légúti gyulladásban betöltött szerepét térképeztük fel génhiányos egerek segítségével. Beszereztük a teljes test dohányfüst-expozíciós készüléket, amellyel beállítottuk a krónikus obstruktív bronchitisz prediktív egérmodelljét. Endotoxinnal, és dohányfüsttel kiváltott gyulladásmodellekben komplex módszerekkel bizonyítottuk, hogy az sst4 receptor aktivációja gátolja a gyulladásos reakciókat és válaszkészség-fokozódást. Az sst4 expressziója emberi tüdőben az egérhez hasonló, ami kísérletes eredményeink jó klinikai extrapolálhatóságára utal. E két modellben, valamint dohányzáshoz kapcsolt emberi bronchitisben jelentős sst4 expresszió-fokozódás jön létre. Szintetikus sst4 agonisták hatékonyan gátolják az endotoxinnal- és az ovalbuminnal-kiváltott allergiás asztmatikus reakciókat egérben, amely alapján gyógyszerfejlesztési szempontból is ígéretes eszközök lehetnek. A PACAP és a hemokinin-1 ugyancsak gátolják a gyulladásos paramétereket és a hiperreaktivitást, a receptoriális mechanizmust azonban szelektív agonisták hiányában nem tudtuk megközelíteni. A P-anyag/neurokinin A ezzel szemben fokozzák a granulocita-akkumulációt és a gyulladásos citokintermelést, de a légúti hiperreaktivitást nem befolyásolják. Az NK1 receptoraktiváció nem játszik döntő szerepet a tüdő gyulladásos folyamataiban.
Results in English
We analysed the roles of sensory neuropeptides and their targets, such as somatostatin, pituitary adenylate-cyclase activating polypeptide (PACAP), tacykinins, as well as somatostatin sst4 and tachykinin NK1 receptors in airway inflammation using gene-deleted mice. Whole body cigarette smoke exposure system was purchased, which helped us to develop a predictive mouse model of chronic bronchitis. Integrative experimental evidence has been provided for a protective role of sst4 receptor activation in endotoxin- and tobacco smoke-induced inflammatory processes and hyper-reactivity of the lung. Sst4 expression in mouse and human pulmonary tissues is similar suggesting that our experimental results can be extrapolated to human diseases. Sst4 is upregulated in the lung obtained from both mouse models, as well as from smoking humans. Synthetic sst4 agonists exert potent inhibitory actions on inflammatory processes and hyper-responsiveness in both the endotoxin-evoked pneumonitis and ovalbumin-induced allergic asthma models, which suggests their potential significance for drug development. PACAP and hemokinin-1 also inhibit inflammation and bronchial responsiveness, but the receptorial mechanism could not be accessed due to the lack of selective agonists. In contrast, substance P/neurokinin A enhance granulocyte accumulation and inflammatory cytokine production, but do not influence hyper-reactivity. NK1 receptor activation does not play a key role inflammatory processes of the lung.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=73044
Decision
Yes





 

List of publications

  
Helyes Zs., Pintér E., Sándor K., Elekes K., Bánvölgyi Á., Keszthelyi D., Szőke É., Tóth D.M., Sándor Z., Kereskai L., Pozsgai G., J.P. Allen, P.C. Emson, Markovics A., Szolcsányi J.: Impaired defense mechanism against inflammation, hyperalgesia and airway hyperreactivity in somatostatin 4 receptor gene-deleted mice., Proc. Nat. Acad. Sci. 106(31):13088-93., 2009
Varecza Z., Elekes K., László T., Perkecz A., Pintér E., Sándor Z., Szolcsányi J., Keszthelyi D., Szabó A., Sándor K., Molnár T.F., Szántó Z., Pongrácz J.E., Helyes Zs.: Expression of the Somatostatin Receptor Subtype 4 in Intact and Inflamed Pulmonary Tissues., J. Histochem. Cytochem. 57(12):1127-37., 2009
Helyes Zs., Pintér E., Szolcsányi J.: Regulatory role of sensory neuropeptides in inflammation, Neuropeptides and peptide analogs, Vol. 7, pp. 111-141, Eds: Kovács M. és Merchenthaler I., Research Signpost, Kerala, India, 2009
Helyes Z, Elekes K, Sandor K, Szitter I, Kereskai L, Pinter E, Kemeny A, Szolcsanyi J, McLaughlin L, Vasiliou S, Kipar A, Zimmer A, Hunt SP, Stewart JP, Quinn JP: Involvement of preprotachykinin A gene-encoded peptides and the neurokinin 1 receptor in endotoxin-induced murine airway inflammation, NEUROPEPTIDES 44: (5)399-406., 2010
Elekes K, Sandor K, Moricz A, Kereskai L, Kemeny A, Szoke E, Perkecz A, Reglodi D, Hashimotod H, Pinter E, Szolcsányi J, Helyes Zs: Pituitary Adenylate-Cyclase Activating Polypeptide plays an anti-inflammatory role in endotoxin-induced airway inflammation in mice, Peptides 32(7):1439-1446, 2011
Helyes Zs, Hajna Zs,: Airway inflammation and asthma models, Methods in Pharmacology and Toxicology, Eds: Szallasi A and Biro T, Springer/Humana Press, in press, 2012
Helyes Zs: Szenzoros neuropeptidek szerepének vizsgálata légúti és ízületi gyulladás, valamint fájdalom, állatkísérletes modelljeiben, MTA doktori értekezés, MTA könyvtára, 2011
Sandor K, Kormos V, Botz B, Imreh A, Bolcskei K, Gaszner B, Markovics A, Szolcsanyi J, Shintani N, Hashimoto H, Baba A, Reglodi D, Helyes Zs.: Impaired nocifensive behaviours and mechanical hyperalgesia, but enhanced thermal allodynia in pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide deficient mice., NEUROPEPTIDES 44: (5)363-371., 2010
Helyes Zs., Elekes K., Sándor K., Kemény Á., Markovics A., Szőke É., Pintér E., Mester M.Gy., Kereskai L., J.P. Quinn, P.C. Emson, Szolcsányi J.: Role of Transient Receptor Potential Vanilloid 1 (TRPV1) receptor and sensory neuropeptides in airway inflammation and hiperresponsiveness., Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology 107 (suppl 1), p. 96., 2010
Pintér E., Helyes Zs., Szűts T., Kéri Gy., Kemény Á., Sándor K., Elekes K., Szőke É., Bagoly T., Hegedűs Z., Szolcsányi J.: Investigation of anti-inflammatory and anti-nociceptive effects of a non-peptide somatostatin 4 receptor agonist TEZ-321., Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology 107 (suppl 1), p. 527., 2010
Markovics A, Szőke É, Sándor K, Börzsei R, Bagoly T, Kemény Á,Elekes K, Pintér E, Szolcsányi J, Helyes Zs.: Comparison of the anti-inflammatory and anti-nociceptive effects of cortistatin-14 and somatostatin-14 in distinct in vitro and in vivo model systems, J. Mol. Neurosci. 46(1):40-50, 2012
Reglodi D, Kiss P, Szabadfi K, Atlasz T, Gabriel R, Horvath G, Szakaly P, Sandor B, Lubics A, Laszlo E, Farkas J, Matkovits A, Brubel R, Hashimoto H, Ferencz A, Vincze A, Helyes Z, Welke L, Lakatos A, Tamas A: PACAP is an Endogenous Protective Factor-Insights from PACAP-Deficient Mice., JOURNAL OF MOLECULAR NEUROSCIENCE in: p. press., 2012
Zs Helyes, K Elekes, K Sandor, A Kemeny, A Markovics, E Szoke, E Pinter, M Mester, L Kereskai, JP Quinn, PC Emson, J Szolcsanyi: ROLE OF THE TRANSIENT RECEPTOR POTENTIAL VANILLOID 1 (TRPV1) RECEPTOR AND SENSORY NEUROPEPTIDES IN AIRWAY INFLAMMATION AND HYPERRESPONSIVENESS, Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology 107 (suppl 1), p. 96., 2010
Czegledi L, Tamas A, Borzsei R, Bagoly T, Kiss P, Horvath G, Brubel R, Nemeth J, Szalontai B, Szabadfi K, Javor A, Reglodi D, Helyes Zs Presence of pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP) in the plasma and milk of ruminant animals., GENERAL AND COMPARATIVE ENDOCRINOLOGY 172:(1) pp. 115-119., 2011: Presence of pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP) in the plasma and milk of ruminant animals, GENERAL AND COMPARATIVE ENDOCRINOLOGY 172:(1) pp. 115-119., 2011
Horváth Gy, Szőke É, Kemény Á, Bagoly T, Deli J, Szente L, Pál Sz, Sándor K, Szolcsányi J, Helyes Zs: Lutein inhibits the function of the transient receptor potential A1 ion channel in different in vitro and in vivo models, JOURNAL OF MOLECULAR NEUROSCIENCE 46:(1) pp. 1-9., 2012
Gaszner B, Kormos V, Kozicz T, Hashimoto H, Reglodi D, Helyes Z: The behavioral phenotype of pituitary adenylate-cyclase activating polypeptide-deficient mice in anxiety and depression tests is accompanied by blunted c-Fos expression in the bed nucleus of the stria terminalis, central projecting Edinger-Westphal nucleus, ventral lateral septum, and dorsal raphe n, NEUROSCIENCE 202: pp. 283-299., 2012
Markovics A, Kormos V, Gaszner B, Lashgarara A, Szoke E, Sandor K, Szabadfi K, Tuka B, Tajti J, Szolcsanyi J, Pinter E, Hashimoto H, Kun J, Reglodi D, Helyes Z: Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide plays a key role in nitroglycerol-induced trigeminovascular activation in mice., NEUROBIOLOGY OF DISEASE 45: pp. 633-644., 2012
Szolcsanyi J, Pinter E, Helyes Z, Petho G: Inhibition of the Function of TRPV1-Expressing Nociceptive Sensory Neurons by Somatostatin 4 Receptor Agonism: Mechanism and Therapeutical Implications., CURRENT TOPICS IN MEDICINAL CHEMISTRY 11:(17) pp. 2253-2263., 2011
Helyes Zs., Sándor K., Borbély É., Tékus V., Pintér E., Elekes K., Tóth D.M., Szolcsányi J., McDougall J.J.: Involvement of Transient Receptor Potential Vanilloid 1 receptors in Protease-Activated Receptor 2-induced joint inflammation and nociception, Eur. J. Pain 14(4):351-358., 2010
Szoke E., Börzsei R., Tóth D.M., Lengl O., Helyes Zs., Sándor Z., Szolcsányi J.: Effect of lipid raft disruption on TRPV1 receptor activation of trigeminal sensory neurons and transfected cell line, Eur. J. Pharmacol. 628(1-3):67-74., 2010
Horvath G., Mark L., Brubel R., Szakaly P., Racz B., Kiss P., Tamas A., Helyes Zs., Lubics A., Hashimoto H., Baba A., Shintani N., Furjes G., Nemeth J., Reglodi D.: Mice deficient in pituitary adenylate cyclase activating polypeptide display increased sensitivity to renal oxidative stress in vitro., Neurosci. Lett. 469:70-74, 2010., 2010
Suto B., Bagoly T., Borzsei R., Lengl O., Szolcsanyi J., Nemeth T., Loibl C., Bardonicsek Z., Pinter E., Helyes Zs.: Surgery and sepsis increase somatostatin-like immunoreactivity in the human plasma., Peptides, 31: (6)1208-1212., 2010
Szitter I., Pozsgai G., Sandor K,, Elekes K., Kemeny A., Perkecz A., Szolcsanyi J., Helyes Zs., Pinter E.: The role of Transient Receptor Potential Vanilloid 1 TRPV1) receptors in dextran sulfate-induced colitis in mice, J. Mol. Neurosci. 42: (1)80-88., 2010
Kemeny A., Cseharovszky R., Reglődi D., Shintani N., Hashimoto H., Baba A., Pintér E., Szolcsányi J., Helyes Zs.: Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide deficiency enhances oxazolone-induced allergic contact dermatitis in mice, J. Mol. Neurosci. 42: (3)443-449., 2010
Elekes K, Sándor Z, Szőke É, Tóth DM, Markovics A, Jakab L, Szakács B, Kereskai L, Szolcsányi J, Molnár FT, Helyes Zs: Peripheral effects of the marijuana smoke in the lung of mice, BASIC & CLINICAL PHARMACOLOGY & TOXICOLOGY 107: p. 267., 2010
Elekes K, Sándor Z, Szőke É, Tóth DM, Markovics A, Jakab L, Szakács B, Kereskai L, Szolcsányi J, Molnár FT, Helyes Zs: Peripheral effects of the marijuana smoke in the lung of mice, BASIC & CLINICAL PHARMACOLOGY & TOXICOLOGY 107: p. 267., 2010
Reglődi D., Börzsei R., Bagoly T., Boronkai A., Rácz B., Tamás A., Kiss P., Horváth G., Brubel R., Németh J., Tóth G., Helyes Zs.: Agonistic Behavior of PACAP6-38 on Sensory Nerve Terminals and Cytotrophoblast Cells, J. Mol . Neurosci. 36(1-3), 270-278., 2008
Sándor K., Bölcskei K., McDougall J ., Schuelert N ., Reglődi D., Elekes K., Pethő G., Pintér E., Szolcsányi J., Helyes Zs.: Divergent peripheral effects of pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide-38 on nociception in rats and mice, Pain 141(1-2), 143-150., 2009
Sándor K., Helyes Zs., Elekes K., Szolcsányi J.: Involvement of the capsaicin-sensitive afferents and the Transient Receptor Potential Vanilloid 1 Receptor in xylene-induced nocifensive behaviour and inflammation in the mouse, Neurosci. Lett. 45(3), 204-207., 2009
Börzsei R., Márk L., Tamás A., Bagoly T., Bay Cs., Csanaky K., Bánki E., Kiss P., Váczy A., Horváth G., Németh J., Szauer E., Helyes Zs., Reglődi D.: Presence of pituitary adenylate cyclase activating polypeptide-38 (PACAP-38) in human plasma and milk, Eur. J. Endocrinol. 160, 561-565., 2009
Pintér E., Helyes Zs., Németh J., Szolcsányi J.: Somatostatin as an Anti-Inflammatory Neuropeptide: From Physiological Basis to Drug Development, NeuroImmuneBiology Vol. 8: Neurogenic Inflammation in Health and Disease, pp. 121-134, Ed: Jancsó G., Elsevier, 2009
Horvath A., Keri Gy., Mandl J., Pinter E., Helyes Zs., Szolcsanyi J., Kessler H.: Multiple N-methylated cyclic hexapeptides for the treatment of neurogenic inflammation., European Patent Application EP2177533 (appl. No: EP20080166259 20081009), 2010
Kun J, Palkovics T, Perkecz A, Laszlo T, Pinter E, Szolcsanyi J, Nagy P, Polgar B, Jakab L, Molnar TF, Helyes Z: EXPRESSION OF SOMATOSTATIN RECEPTOR SUBTYPE 1 (SST1) IN DIFFERENT TYPES OF LUNG CANCER, NEUROPEPTIDES 44:(6) p. 542.,, 2010
Horvath A., Keri Gy., Seprodi J., Vantus T., Tanai Gy., Szolcsanyi J., Pinter E., Helyes Zs., Okada Y., Tsuda Y., Miyazaki A., Szuts T.: Novel peptides and amino acid derivatives, pharmaceutical compositions containing same and the use of these compounds., Nemzetközi Szabadalmi bejelentés ügyszám: PCT/HU2008/000133 iktatószám: 0825047, 2008.; Nemzetközi bejelentés közrebocsátása, száma: WO2009/071957., 2009
Tuka B, Helyes Z, Markovics A, Bagoly T, Németh J, Márk L, Brubel R, Reglődi D, Párdutz A, Szolcsányi J, Vécsei L, Tajti J.: Peripheral and central alterations of pituitary adenylate cyclase activating polypeptide-like immunoreactivity in the rat in response to activation of the trigeminovascular system., Peptides 33(2):307-16., 2012
Elekes K, Sándor Z, Szőke É, Tóth DM, Markovics A, Jakab L, Szakács B, Kereskai L, Szolcsányi J, Molnár FT, Helyes Z: Peripheral effects of the marijuana smoke in the lung of mice, BASIC & CLINICAL PHARMACOLOGY & TOXICOLOGY 107: p. 267., 2010




 

Events of the project

  
2009-06-03 09:32:40
Résztvevők változása



Back »