mu-Opioid receptor szelektiv peptidek kisérleti és elméleti konfomációanalizise  részletek

súgó  nyomtatás 
vissza »

 

Projekt adatai

 
azonosító
73081
típus PD
Vezető kutató Borics Attila
magyar cím mu-Opioid receptor szelektiv peptidek kisérleti és elméleti konfomációanalizise
Angol cím Experimental and theoretical conformation analysis of mu-opioid receptor selective peptide ligands
magyar kulcsszavak opioid, endomorfin, peptid, konformacioanalizis, VCD, MD, DFT
angol kulcsszavak opioid, endomorphin, peptide, conformational analysis, VCD, MD, DFT
megadott besorolás
Gyógyszerkutatások (Orvosi és Biológiai Tudományok)40 %
Ortelius tudományág: Gyógyszerészeti tudományok
Analitikai kémia (Matematikai, Fizikai, Kémiai és Mérnöki Tudományok)40 %
Ortelius tudományág: Spektrokémia
Biomolekulák bioszintézise, modifikációja és lebontása (Orvosi és Biológiai Tudományok)20 %
Ortelius tudományág: Biokémia
zsűri Kémia 1
Kutatóhely Biokémiai intézet (MTA Szegedi Biológiai Kutatóközpont)
projekt kezdete 2008-04-01
projekt vége 2011-04-30
aktuális összeg (MFt) 3.000
FTE (kutatóév egyenérték) 2.19
állapot lezárult projekt
magyar összefoglaló
A mü-opioid receptor két nagy affinitású és szelektivitású endogén ligandja, az endomorfin-1 (H-Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2, EM1) és az endomorfin-2 (H-Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2, EM2) nemrég került felfedezésre. Az opioid receptorok fontos célpontok új, korszerűbb analgetikumok tervezésében, ezért a ligand-receptor kölcsönhatás szerkezeti tényezőinek megértése kiemelt fontossággal bír. A közelmúltban számos, az endomorfinokéhoz hasonló bioaktivitású szintetikus analóg került bemutatásra. A szabad N-terminális amin funkció, két meghatározott távolságban és térbeli helyzetben lévő aromás oldallánc, valamint poláros, de nem savas C-terminális funkciós csoport jelenléte került eddig meghatározásra, mint a mü-opioid aktivitás szerkezeti tényezői. Mindezzel ellentétben, a farmakoforok előnyös térbeli elhelyezkedését biztosító konformációra még nem született általánosan elfogadott, bizonyított javaslat, továbbá a mü-opioid receptor szerkezetét és a kötőhely(ek) elhelyezkedését illetően is megoszlanak a vélemények.
A kutatás célja, hogy további betekintést nyújtson a mü-opioid aktivitás szerkezeti vonatkozású részleteibe. Ehhez egy új, elméleti és kísérleti módszereket egyesítő eljárás kifejlesztése és alkalmazása nyújtana segítséget. Ezen eljárás során mü-opioid receptor szelektiv peptidek rezgési cirkuláris dikroizmus (VCD) spektumát modelleznénk kvantumkémiai számítások segítségével, molekuladinamikai (MD) szimulációk eredményeiből következtetett konformációs sajátságok alapján. A várt eredmény kísérletileg igazolt szerkezeti információ nyerése az endomorfinokról és analógjaikról, melyek esetében a fokozott szerkezeti rugalmasság miatt a domináns konformációs családok meghatározása NMR spektroszkópiás mérések alapján nem egyértelmű.
angol összefoglaló
Endomorphin-1 (H-Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2, EM1) and endomorphin-2 (H-Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2, EM2) were discovered recently as highly potent and selective endogenous ligands of the mu-opioid receptor. Opioid receptors are important targets for the development of novel analgesics therefore the understanding of structural determinants of ligand-receptor interactions is necessary. Several synthetic analogues were proposed with potency similar to the endomorphins. The presence of free amine function on the N-terminus and two aromatic side chains in a well defined distance and spatial orientation and a polar but non-acidic C-terminus was shown to be essential for opioid activity of endomorphins. The backbone conformation, which is able to facilitate the relative orientation of key pharmacophoric elements is, however, debated. Furthermore, no undisputed evidence for the structure and binding site(s) of the mu-opioid receptor has yet been given.
This study aims to give further insights into the structural requirements of mu-opioid activity . For this, a novel approach, which combines theoretical and experimental methods would be developed and used. In this protocol infrared (IR) and vibrational circular dichroism (VCD) spectra of mu-opioid receptor selective peptides are modeled using quantum chemical methods, based on conformational information obtained from molecular dynamics (MD) simulations. Our studies are expected to provide experimentally verified dynamic conformational information about endomorphins and their analogs and later, other short bioactive peptides, where backbone flexibility does not allow the unambiguous determination of dominant conformational families when NMR spectroscopy is used.





 

Zárójelentés

 
kutatási eredmények (magyarul)
A támogatási periódus alatt természetes és szintetikus m-opioid receptor ligandumok szerkezet-hatás összefüggéseit vizsgáltuk és egy kombinált kísérleti-elméleti szerkezetvizsgálati protokoll kidolgozásán munkálkodtunk. Tíz ismert affinitású m-opioid receptor ligandum molekuladinamikai szimulációkon alapuló szerkezetanalízise alapján egy négy szerkezeti paraméterrel leírható bioaktív szerkezeti modellt állítottunk fel. Az IR és VCD spektroszkópiai méréseken, valamint kvantumkémiai spektrum-modellezésen alapuló kombinált szerkezetvizsgálati protokoll kidolgozásakor előzetes elgondolásainkat követve nem kaptunk várakozásainkat kielégítő eredményeket. Ez szükségszerűvé tette hipotézisünk újraértékelését és alternatív megoldások, módszerek bevezetését. Ezen a téren a kutatás még folyamatban van. Az előbbiekben említett alapkutatási ágon elért eredményeink viszont lehetővé tették, hogy egy új kutatási vonalat nyitva potenciális m-opioid ligandumokat tervezzünk. A tisztán elméleti úton nyert adatokra alapozott molekulatervezés és tesztelés a vártnál is jobb eredményekkel zárult. Az újonnan tervezett, előállított ligandumok tesztjei megerősítették korábban emlitett, bioaktív szerekezeti feltevéseinket. Eredményeinket négy folyóiratcikk, egy konferenciacikk, egy összefoglaló cikk és egy közlésre benyújtott kézirat rögzíti.
kutatási eredmények (angolul)
During the funding period we studied the structure-activity relationships of naturally occurring and synthetic m-opioid receptor ligands. Additionally we worked on the development of structural analysis protocol, which combines experimental and theoretical methods. On the basis of structural analyses of ten m-opioid receptor ligands of known affinity we proposed a bioactive structure model, which is defined by four specific structural parameter. Results obtained during the development of structural analysis protocol, which combines IR and VCD spectroscopy and quantum chemical spectrum modeling did not fulfill our expectations. Therefore, re-evaluation of our hypothesis and introduction of alternative methods and solutions were needed. Work is still in progress on this branch of our studies. However, our proposed structure-activity model allowed us to design new potential m-opioid ligands, hereby opening a new direction in our research. The new ligands, designed on the basis of theoretical results, were proved to be bioactive therefore reinforcing our previously proposed model. Our results were published in the form of four journal articles, one conference proceeding, one review article and one manuscript, which is now submitted for publication.
a zárójelentés teljes szövege https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=73081
döntés eredménye
igen





 

Közleményjegyzék

 
Tömböly Cs; Ballet S; Feytens D; Kövér K E; Borics A; Lovas S; Al-Khrasani M; Fürst Zs; Tóth G; Benyhe S; Tourwé D: Endomorphin-2 with a β-Turn Backbone Constraint Retains the Potent μ-Opioid Receptor Agonist Properties, J Med Chem 51: 173–177, 2008
Keresztes A; Szucs M; Borics A; Kövér KE; Forró E; Fülöp F; Tömböly Cs; Péter A; Páhi A; Fábián G; Murányi M; Tóth G: New endomorphin analogues containing alicyclic beta-amino acids: influence on bioactive conformation and pharmacological profile., J Med Chem 51: 4270–4279, 2008
Borics A; Tóth G: Structural comparison of μ-opioid receptor selective peptides confirmed four parameters of bioactivity., J Mol Graph Model 28: 495-505, 2010
Borics A, Toth G, Lovas S: VCD spectroscopic analysis of m-opioid peptides, J Pept Sci 16: 158-158, 2010
Keresztes A; Borics A; Tóth G: Recent advances in endomorphin engineering, Chem Med Chem 5: 1176-1196, 2010
Mallareddy JR; Borics A; Keresztes A; Kövér KE; Tourwé D; Tóth G: Design, Synthesis, Pharmacological Evaluation, and Structure-Activity Study of Novel Endomorphin Analogues with Multiple Structural Modifications, J Med Chem 54: 1462-1472, 2011
Borics A; Gach K; Fichna J; Sobolewski D; Toth G; Janecka A: Structural comparison of endomorphin-2 and its conformationally restricted analog Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2, J Mol Graph Model (közlésre elküldve), 2011




vissza »