A glükokortikoidok hatását és metabolizmusát befolyásoló gén-polimorfizmusok patofiziológiai szerepének vizsgálata  részletek

súgó  nyomtatás 
vissza »

 

Projekt adatai

 
azonosító
73267
típus K
Vezető kutató Rácz Károly
magyar cím A glükokortikoidok hatását és metabolizmusát befolyásoló gén-polimorfizmusok patofiziológiai szerepének vizsgálata
Angol cím Pathophysiological significance of gene polymorphisms affecting glucocorticoid action and metabolism
magyar kulcsszavak kortizol, metabolizmus, 11-béta-hidroxiszteroid dehidrogenáz, glükokortikoid receptor gén, polimorfizmusok, metabolikus betegségek
angol kulcsszavak cortisol, metabolism, 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase, glucocorticoid receptor gene, polymorphisms, metabolic disorders
megadott besorolás
Kísérletes endokrinológia (Orvosi és Biológiai Tudományok)75 %
Ortelius tudományág: Endokrinológia
Genetika (Orvosi és Biológiai Tudományok)25 %
Ortelius tudományág: Klinikai genetika
zsűri Klinikai Orvostudomány
Kutatóhely Belgyógyászati Klinika II. sz. (Semmelweis Egyetem)
résztvevők Tóth Miklós
projekt kezdete 2008-04-01
projekt vége 2012-04-30
aktuális összeg (MFt) 22.038
FTE (kutatóév egyenérték) 1.67
állapot lezárult projekt
magyar összefoglaló
A kortizol számos fiziológiás funkciója révén fontos szerepet játszik az anyagcsere-folyamatok és a szervezet homeosztázisának szabályozásában. A kortizolnak a célszerveken kifejtett hatását a receptorhoz kötődés előtt részben a 11b-hidroxiszteroid dehidrogenáz 1 és 2 típusú izoenzimjei (11b-HSD1 és 11b-HSD2) határozzák meg, melyek a biológiailag aktív kortizol és az inaktív kortizon egymásba alakulását szabályozzák. A kortizol által indukált választ a glükokortikoid receptor (GR) érzékenységének megváltozása is módosíthatja. A kutatási terv olyan természetesen előforduló HSD11B1, HSD11B2 és GR gén variánsok azonosítását és jellemzését célozza, amelyek összefüggésben állhatnak a kortizol metabolizmus vagy érzékenység változásával társuló betegségekkel (hypertonia, diabetes mellitus, metabolikus szindróma, polycystás ovárium szindróma, akromegália, vesebetegségek). A HSD11B1 HSD11B2 és GR gének kódoló szakaszainak nukleotid-szekvencia variánsait első lépésként in silico módszerrel vizsgáljuk. Populáció-szintű vizsgálatokkal meghatározzuk ezek természetes előfordulását, és az adatokat ugyanazon egyénekben a kortizol metabolizmus és érzékenység biokémiai paramétereivel vetjük össze. A még nem ismert hatású gén-variánsok funkcionális jelentőségét COS1 sejteken in vitro expressziós rendszerben elemezzük és megvizsgáljuk a gén polimorfizmusok és a kortizol hatás és metabolizmus biokémiai paraméterei közötti összefüggéseket. A funkcionális jelentőséggel bíró különböző polimorfizmusok együttes jelenlétének vagy hiányának a klinikai fenotípusra gyakorolt hatásának elemzését haplotípus analízissel egészítjük ki. Feltételezzük, hogy a vizsgálatok olyan új ismereteket tárhatnak fel, amelyek alkalmasak a kortizol hatás vagy metabolizmus eltérések genetikai komponenseinek pontosabb megismerésére. Lehetségesnek tartjuk, hogy a haplotípus mintázatok elemzése a klinikumban közvetlenül is hasznosítható adatokat szolgáltathat a kortizol hatás és metabolizmus zavaraival járó betegségek kockázatának, vagy pl. a glükokortikoid kezelés várható mellékhatásainak egyéni előrejelzésében.
angol összefoglaló
Cortisol regulates a wide range of physiological functions, including metabolic and homeostatic processes. The action of cortisol on target organs is partly determined at the prereceptor level by the 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 and type 2 isoenzymes, which catalyse the interconversion of hormonally active cortisol and inactive cortisone. Alterations in glucocorticoid receptor (GR) sensitivity may also modify cortisol-induced biological responses. The principal aim of the research is to identify and characterize naturally-occurring variants of the HSD11B1, HSD11B2 and GR genes which may be linked to alterations in biological action and metabolism of cortisol reportedly present in various human disorders (hypertension, diabetes mellitus, metabolic syndrome, polycystic ovary syndrome, acromegaly and renal diseases). Sequence variants of the coding region of the HSD11B1, HSD11B2 and GR genes will be studied first by an in silico approach. Their natural occurrence will be verified by population-based studies and then correlated, in the same subjects, with parameters of cortisol metabolism and glucocorticoid sensitivity. The functional significance of gene variants will be tested in in vitro expression systems. Correlations between gene polymorphisms and biochemical parameters of cortisol metabolism and glucocorticoid sensitivity will be also evaluated. Haplotype analysis will be performed to evaluate the impact of coexistence of different functionally important polymorphisms of the HSD11B1, HSD11B2 and GR genes on clinical phenotype. It is presumed, that these studies will reveal new data which lead to a better understanding of genetic components of altered cortisol action and metabolism. It is presumed that analysis of haplotype patterns may provide clinically useful data on the risk of disorders characterized by altered cortisol action and metabolism, or it may help to predict the risk of adverse effects associated with glucocorticoid treatment.





 

Zárójelentés

 
kutatási eredmények (magyarul)
A HSD11B1 génen in silico kutatásainkkal azonosított 65 polimorfizmus közül - transzkripciós faktorok kötőhelyein elhelyezkedésük alapján - 12 polimorfizmust részletesen vizsgáltunk és meghatároztuk populáció-szintű gyakoriságukat. A vizsgált 12 polimorfizmus közül a rs4844880 polimorf allél bizonyult kiemelten jelentősnek; a polimorfizmus hordozása kedvezőbb csont ásványianyag tartalommal (BMC) társult és jelenléte esetén Cushing-szindrómás betegekben magasabb szérum kortizol és osteokalcin koncentrációkat detektáltunk. Kimutattuk, hogy a polimorf allélt tartalmazó vektorral transzfektált Hela sejtek csökkent luciferáz aktivitást mutattak, ami magyarázza a rs4844880 allél hordozás csontanyagcserére kifejtett kedvező hatását. A GR gén 4 polimorfizmusának (Bcl1, N363S, ER22/23EK és A3669G) vizsgálatával kimutattuk, hogy a Bcl1 polimorfizmus jelenléte csökkent BMC értékkel társul Cushing-szindrómás betegekben. Kimutattuk továbbá, hogy várandós nőkben a Bcl1 polimorfizmus hordozása kockázati tényező a HELLP szindróma kialakulásában, és az ER22/23EK polimorfizmus jelenléte várandós nőkben csökkenti a graviditás alatti testsúly növekedés kockázatát. Mindezek az eredmények új adatokkal egészítik ki a glükokortikoidok iránti érzékenység pathofiziológiai jelentőségét, melyet nagyrészt genetikai tényezők, köztük elsősorban a HSD11B1 és GR gének variánsai határoznak meg.
kutatási eredmények (angolul)
Of the 65 polymorphisms identified in the HSD11B1 gene using our in silico analysis, 12 were further investigated based on their critical locations in sites which bind transcription factors, and their allelic frequencies were determined in healthy subjects. Of these 12 polymorphic alleles, the rs4844880 proved to be particularly important, because this polymorphic allele was associated with better bone mineral content (BMC) and, in patients with Cushing’s syndrome, with higher serum cortisol and osteocalcin concentrations. Hela cells transfected with this polymorphic variant showed decreased luciferase activity compared to those transfected with the wild-type variant, thus explaining the beneficial effect of the rs4844880 polymorphism on bone metabolism. Studies on the 4 polymorphisms of the GR gene (Bcl1, N363S, ER22/23EK and A3669G) indicated that the polymorphic Bcl1 allele was associated with a lower bone mineral content in patients with Cushing’s syndrome. In addition, we showed that the presence of this allele is a risk factor for HELLP syndrome in pregnant women, and that carriers of the ER22/23/EK polymorphism have a lower risk for weight gain during pregnancy. All these finding provide novel data on the pathophysiologic significance of glucocorticoid sensitivity, determined by genetic factors mainly including the HSD11B1 and GR gene variants.
a zárójelentés teljes szövege https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=73267
döntés eredménye
igen





 

Közleményjegyzék

 
Bertalan R, Patocs A, Nagy B, Derzsy Z, Gullai M, Szappanos A, Rigo J Jr, Racz K: Overrepresentation of BclI polymorphism of the glucocorticoid receptor gene in pregnant women with HELLP syndrome, Clin Chim Acta 405:148-152., 2009
Szappanos A, Patocs A, Toke J, Boyle B, Sereg M, Majnik J, Borgulya G, Varga I, Liko I, Racz K, Toth M: BclI polymorphism of the glucocorticoid receptor gene is associated wirh decreased bone mineral density in patients with endogenous hypercortisolism, Clin Endocrinol 71:636-643, 2009
Mondok A, Varga I, Glaz E, Szucs N, Toth M, Patocs A, Beko G, Racz K: 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase activity in acromegalic patients with normal and impaired carbohydrate metabolism, Steroids 74:725-729, 2009
Bertalan R, Patocs A, Boyle B, Rigo J Jr, Racz K: The protective effect of the ER22/23EK polymorphism against an excessive weight gain during pregnancy, Gynecol Endocrinol 25:379-382, 2009
Sereg M, Szappanos A, Toke J, Karlinger K, Feldman K, Kaszper E, Varga I, Glaz E, Racz K, Toth M.: Atheroscleroric risk factors and complications in patients with non-functioning adrenal adenomas treated with or without adrenalkectomy: a long-term follow-up study, Eur J Endocrinol 160:647-655, 2009
Beko G, Varga I, Glaz E, Sereg M, Feldman K, Tóth M, Racz K, Patocs A: Cutoff values of midnight salivary cortisol for the diagnosis of overt hypercortisolism are highly influenced by methods, Clin Chim Acta 411: 364-367, 2010
Reismann P, Liko I, Igaz P, Patocs A, Racz K: Pharmacological options for treatment of hyperandrogenic disorders., Mini-Rev Med Chem 9:1113-1126l, 2009
Szappanos Á, Patócs A, Gergics P, Bertalan R, Kerti A, Ács B, Feldmann K, Rácz K, Tóth M:: The 83,557insA variant fo the gene coding 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme associates with serum osteocalcin in patients with endogenous Cushing's syndr, J Steoid Biochem Mol Biol 123:79-84, 2011, 2011
Boyle B, Butz H, Likó I, Zalatnai A, Tóth M, Feldman K, Horányi J, Igaz P, Rácz K, Patócs A: Expression of glucocorticoid receptor isoforms in human adrenocortical adenomas., STEROIDS 75: pp. 695-700. (2010), 2010




vissza »