Az 5q31 kromoszóma régió funkcionális variánsai: kapcsolat poligénes betegségek és a karnitin rendszer között.  részletek

súgó  nyomtatás 
vissza »

 

Projekt adatai

 
azonosító
73430
típus K
Vezető kutató Melegh Béla
magyar cím Az 5q31 kromoszóma régió funkcionális variánsai: kapcsolat poligénes betegségek és a karnitin rendszer között.
Angol cím Functional variants of the 5q31 chromosome region: connections between polygenic diseases and the carnitine system.
magyar kulcsszavak multigénes betegségek, SNP, susceptibilitás, karnitin, karnitin észterek
angol kulcsszavak polygenic diseases, SNP, susceptibiliy, carnitine, carnitine esters
megadott besorolás
Humángenetika (Orvosi és Biológiai Tudományok)40 %
Betegségek etiológiája és pathomechanizmusának kutatása (Orvosi és Biológiai Tudományok)40 %
Klinika I. (Konzervatív) (Orvosi és Biológiai Tudományok)20 %
Ortelius tudományág: Humán orvostudomány
zsűri Klinikai Orvostudomány
Kutatóhely Orvosi Genetikai Intézet (Pécsi Tudományegyetem)
résztvevők Berenténé Bene Judit Ágnes
Kisfali Péter
Sipeky Csilla
Tulassay Zsolt
projekt kezdete 2008-09-01
projekt vége 2012-11-30
aktuális összeg (MFt) 20.590
FTE (kutatóév egyenérték) 0.37
állapot lezárult projekt
magyar összefoglaló
A tervezett vizsgálatok korábban kutatástámogatásban részesített önálló intézeti és konzorciális munkáink (www.humangenom.hu és www.eurosca.org) kiterjesztését jelentik. A karnitin funkcióival kapcsolatban ma már világos, hogy azok nem szűkíthetőek a hosszú szénláncú zsírsavak égetésében betöltött szerepre. A tervezett kutatások fő irányvonala az 5q31-es kromoszóma citokin clustert célozza meg elsődlegesen: mások adatai szerint ebben a régióban találhatóak meg gyulladásos bélbetegségek és a rheumatoid arthritis egyenlőre tovább nem azonosított hajlamosító génjei, ugyanakkor itt találhatóak meg a karnitin transzportban szerepet játszó OCTN1 és OCTN2 transzporterek génjei is. A transzportereket kódoló SLC22A4 és SLC22A5 gének természetesen előforduló normál és pathológiás variánsai egyaránt érinthetik a gének funkcióit, következésképpen a transzporter funkciót és metabolit szinten a karnitin homoestasist. Az egyes gének a szomszédos régiókban egymással valamiféle kapcsoltságban lehetnek. Ekként az 5q31-es régió természetes kapcsoltságú variánsai lehetnek multigénes betegségben hajlamosítók, de hatásuk lehet az SLC22A gének funkcióiban érintett variánsain keresztül egyben a karnitin homeostasisra. A pályázat olyan kombinált molekuláris biológiai vizsgálatokat foglal magában, melyeknek célja a hajlamosító gének vizsgálata mellett annak vizsgálata is, hogy a talált SNP-k ill. mutációk bírnak-e funkcionális jelentőséggel a karnitin rendszer vonatkozásában is. A karnitin észterek profilszerű meghatározása ESI triple quadrupol tandem tömegspektrometriával történik. A pályázat a poligénes betegcsoportok kiállításában erősen támaszkodik a meglévő lokális biobank készletre; ami az országos és egy EU biobank konzorcium része (www.biobank.hu, www.biobanks.eu). A munka lehetségesen előzetes következtetések levonását is lehetővé teszi karnitin kezelés esetleges ésszerűsége vonatkozásában is.
angol összefoglaló
The study design is the natural extension of our previous research works that had already been supported (www.humangenom.hu, www.eurosca.org). It is clear nowadays, that the functions of the carnitine are not restricted to the role of the oxidation of the long-chain fatty acids. The main direction of the planned research is the investigation of the functional variants of located in the 5q31 cytokine cluster: there are data showing, that susceptibility genes of inflammatory bowel disease and rheumatoid arthritis are located in this region. The genes encoding the OCTN1 and OCTN2 carnitine transporters are also located in this region. The naturally occurring variants of the SCL22A4 and SLC22A5, encoding the above transporters, can affect the function of the genes, therefore the gene products, the mature transporters can differ from each other and can affect thereby at metabolite level the carnitine homeostasis. The neighboring genes are in linkage disequilibrium. The genes of the 5031 cluster can have susceptibility nature for some multigenic diseases, but also can have effect on the carnitine homeostasis thereby. The current grant application includes the functional assessments of the susceptibility variants: we will study also the possible metabolic associations for the carnitine esters. The carnitine ester profile including 20-24 esters will be investigated by ESI triple quadrupol mass spectrometry. For genetic studies a strong background is our available Biobank, which is a part of the national and an EU consortium (www.biobank.hu, www.biobanks.eu ). The data obtained after successful conduction of the current study might provide also information for possible rationale of use carnitine in the polygenic disease studied.





 

Zárójelentés

 
kutatási eredmények (magyarul)
Az 5q31-es kromoszóma régióra nem véletlenül esett a választás: korábban is, jelenleg is olyan régiót jelenít meg az említett szakasz, melyben egyrészt megtalálható a magas affinitású plasmalemmalis karnitin transzporter génje, ezen túlmenően, itt található egy olyan cluster, ami a gyulladásos bélbetegségek (IBD) bizonyos hajlamosító génjeit tartalmazza, de ez a citokin cluster hordoz hajlamosító géneket rheumatoid arthritis kialakulása irányában is. A mai napig megválaszolatlan kérdés: lehet valamilyen kapcsolat a karnitin metabolizmusa, és az említett poligénes betegségek kialakulása között? Kutatásaink során vizsgáltuk a karnitin észretek spektrumának alakulását bizonyos állapotokban, jelentős biobank redszert hoztunk létre, melyek segtségével a Crohn betegség, az ulcerítv colitis, valamint a rheumatiod arthrtistis hazai populációs mintáiban fellelhető specifikus hajlamosító avagy védő génjeit tanulmányoztuk. Vizsgáltum a trglicerid metabolizmusban szerepet jétszó genetikai variánsokat, ezen gének esetleges hajlamosító avagy védő természetét különböző cerebrovasculáris betegségekben, mint a különböző stroke típusok. Az 5q31-es régió mint az egész kromoszómakészlet egy része jelent meg egy array alapú populációgenetikai tanulmányunkban, melyben a hazánkban élő Roma népességmintákat használtuk fel populáció eredet tanulmányozására, próbáltuk meg elhelyezeni a Roma genetikai sajátossságokat az indiai populációs tengelyen (Indan cline).
kutatási eredmények (angolul)
The selection of 5q31 chromosome region was not just a coincidence: as it was believed previously and nowadays as well, this region contains either the gene of the high affinity plasmalemmal carnitine transporter, moreover, a cluster can elso be found here in this region that exhibit susceptibility for inflammatory bowel diseases (IBD), and this cytosine cluster also contains certain genes of rheumatoid arthritis susceptibility or protection. The question is still unanswered: is there any relationship between the metabolism of the carnitine and the development of these polygenic diseases? We investigated the carnitine ester spectrums under different physiological and pathological conditions, and also created significant biobanks to aim the research of the Crohn's disease, ulcerative colitis, and rheumatoid arthritis susceptibility and protection genes in specific Hungarian cohorts. We studied selected genetic variants and minor alleles influencing the metabolism of triglycerides, their risk-conferring or protecting nature for cerebrovascular diseases, like for different subtypes of stroke. The 5q31 region was just a part of the whole human genome in an array based population genetic study of us, in which we investigated the origin of the Hungary living Roma populations, reconstructing their possible Indian origin, fitting their data to the Indian cline.
a zárójelentés teljes szövege https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=73430
döntés eredménye
igen





 

Közleményjegyzék

 
Komlósi K, Magyari L, Talián GC, Nemes E, Káposzta R, Mogyorósy G, Méhes K, Melegh B: Plasma carnitine ester profile in homozygous and heterozygous OCTN2 deficiency., J Inher Metab Dis, 2009
Lakner L, Csöngei V, Magyari L, Varga M, Miheller P, Sarlós P, Orosz P, Bári Z, Takács I, Járomi L, Sáfrány E, Sipeky C, Bene J, Tulassay Z, Döbrönte Z, Melegh B: Possible role of selected IGR and SLC22A4/SLC22A5 loci in development of inflammatory bowel diseases., Orv Hetil, 2009
Lakner L, Csöngei V, Sarlós P, Járomi L, Sáfrány E, Varga M, Orosz P, Magyari L, Bene J, Miheller P, Tulassay Z, Melegh B: IGR2096a_1 T and IGR2198a_1 C alleles on IBD5 locus of chromosome 5q31 region confer risk for Crohn's disease in Hungarian patients., Int J Colorectal Dis, 2009
Sáfrány E, Melegh B: Functional variants of the interleukin-23 receptor gene in non-gastrointestinal autoimmune diseases, Curr Med Chem, 2009
Sáfrány E, Pazár B, Csöngei V, Járomi L, Polgár N, Sipeky C, Horváth IF, Zeher M, Poór G, Melegh B.: Variants of the IL23R gene are associated with ankylosing spondylitis but not with Sjögren syndrome in Hungarian population samples., Scand J Immunol, 2009
Sipeky C, Csongei V, Jaromi L, Safrany E, Polgar N, Lakner L, Szabo M, Takacs I, Melegh B.: Vitamin K epoxide reductase complex 1 (VKORC1) haplotypes in healthy Hungarian and Roma population samples., Pharmacogenomics, 2009
Sipeky C, Lakner L, Szabo M, Takacs I, Tamasi V, Polgar N, Falus A, Melegh B.: Interethnic differences of CYP2C9 alleles in healthy Hungarian and Roma population samples: Relationship to worldwide allelic frequencies., Blood Cell Mol Dis, 2009
Talián G, Lakner L, Bene J, Komlósi K, Horváth K, Gasztonyi B, Miheller P, Figler M, Mózsik G, Tulassay Z, Melegh B: Plasma carnitine ester profiles in Crohn's disease and ulcerative colitis patients with different IGR2230a_1 genotypes., Int J Immunogenet, 2009
Balasa A, Gathungu G, Kisfali P, Smith EO, Cho JH, Melegh B, Kellermayer R.: Assessment of DNA methylation at the interferon regulatory factor 5 (IRF5) promoter region in inflammatory bowel diseases., Int J Colorectal Dis, 2010
Csöngei V, Járomi L, Sáfrány E, Sipeky C, Magyari L, Faragó B, Bene J, Polgár N, Lakner L, Sarlós P, Varga M, Melegh B.: Interaction of the major inflammatory bowel disease susceptibility alleles in Crohn's disease patients., World J Gastroenterol, 2010
Járomi L, Csöngei V, Polgár N, Szolnoki Z, Maász A, Horvatovich K, Faragó B, Sipeky C, Sáfrány E, Magyari L, Kisfali P, Mohás M, Janicsek I, Lakner L, Melegh B.: Functional variants of glucokinase regulatory protein and apolipoprotein A5 genes in ischemic stroke., J Mol Neurosci, 2010
Kisfali P, Mohás M, Maász A, Polgár N, Hadarits F, Markó L, Brasnyó P, Horvatovich K, Oroszlán T, Bagosi Z, Bujtor Z, Gasztonyi B, Rinfel J, Wittmann I, Melegh B.: Haplotype analysis of the apolipoprotein A5 gene in patients with the metabolic syndrome., Nutr Metab Cardiovasc Dis, 2010
Polgár N, Járomi L, Csöngei V, Maász A, Sipeky C, Sáfrány E, Szabó M, Melegh B.: Triglyceride level modifying functional variants of GALTN2 and MLXIPL in patients with ischaemic stroke., Eur J Neurol, 2010
Safrany E, Hobor R, Jakab L, Tarr T, Csongei V, Jaromi L, Sipeky C, Valasek A, Zeher M, Fust G, Czirjak L, Melegh B.: Interleukin-23 receptor gene variants in Hungarian systemic lupus erythematosus patients., Imflam Res, 2010
Sarwar N and Triglyceride Coronary Disease Genetics Consortium.: Triglyceride-mediated pathways and coronary disease: collaborative analysis of 101 studies, Lancet, 2010
Bene J, Csiky B, Komlosi K, Sulyok E, Melegh B.: Dynamic adaptive changes of the serum carnitine esters during and after L-carnitine supplementation in patients with maintenance haemodialysis., Scand J Clin Lab Invest, 2011
Csöngei V, Járomi L, Sáfrány E, Sipeky C, Magyari L, Polgár N, Bene J, Sarlós P, Lakner L, Baricza E, Szabó M, Rappai G, Melegh B: Interaction between CTLA4 gene and IBD5 locus in Hungarian Crohn's disease patients., Int J Colorectal Dis, 2011
Horvatovich K, Bokor S, Polgar N, Kisfali P, Hadarits F, Jaromi L, Csongei V, Repasy J, Molnar D, Melegh B.: Functional glucokinase regulator gene variants have inverse effects on triglyceride and glucose levels, and decrease the risk of obesity in children., Diabetes Metab, 2011
Járomi L, Csöngei V, Polgár N, Rappai G, Szolnoki Z, Maász A, Horvatovich K, Sáfrány E, Sipeky C, Magyari L, Melegh B: Triglyceride Level-Influencing Functional Variants of the ANGPTL3, CILP2, and TRIB1 Loci in Ischemic Stroke., Neuromol Med, 2011
Sipeky C, Csongei V, Jaromi L, Safrany E, Maasz A, Takacs I, Beres J, Fodor L, Szabo M, Melegh B.: Genetic variability and haplotype profile of MDR1 (ABCB1) gene in Roma and Hungarian population samples with a review of the literature., Drug Metab Pharmakokinet, 2011
Bene J, Csiky B, Wittmann I, Sulyok E, Melegh B: Dramatic decrease of carnitine esters after interruption of exogenous carnitine supply in hemodialysis patients., Ren Fail., 2012
Csiky B, Bene J, Wittmann I, Sulyok E, Melegh B: Effect of hemodialysis session on the dynamics of carnitine ester profile changes in L: -carnitine pretreated end-stage renal disease patients., Int Urol Nephrol., 2012
Hadarits F, Kisfali P, Mohás M, Maász A, Duga B, Janicsek I, Wittmann I, Melegh B: Common functional variants of APOA5 and GCKR accumulate gradually in association with triglyceride increase in metabolic syndrome patients., Mol Biol Rep, 2012
Melegh BI, Duga B, Sümegi K, Kisfali P, Maász A, Komlósi K, Hadzsiev K, Komoly S, Kosztolányi G, Melegh B: Mutations of the apolipoprotein A5 gene with inherited hypertriglyceridaemia: review of the current literature., Curr Med Chem., 2012
Polgar N, Csongei V, Szabo M, Zambo V, Melegh BI, Sumegi K, Nagy G, Tulassay Z, Melegh B: Investigation of JAK2, STAT3 and CCR6 polymorphisms and their gene-gene interactions in inflammatory bowel disease., Int J Immunogenet., 2012
Bene J, Márton M, Mohás M, Bagosi Z, Bujtor Z, Oroszlán T, Gasztonyi B, Wittmann I, Melegh B: Similarities in serum acylcarnitine patterns in type 1 and type 2 diabetes mellitus and in metabolic syndrome., Ann Nutr Metab., 2013
Komlósi K, Maász A, Kisfali P, Hadzsiev K, Bene J, Melegh BI, Ablonczy M, Németh K, Fekete G, Melegh B: Non-syndromic Hearing Impairment in a Hungarian Family with the m.7510T>C Mutation of Mitochondrial tRNA(Ser(UCN)) and Review of Published Cases., JIMD Rep., 2013
Safrany E, Szabo M, Szell M, Kemeny L, Sumegi K, Melegh BI, Magyari L, Matyas P, Figler M, Weber A, Tulassay Z, Melegh B: Difference of interleukin-23 receptor gene haplotype variants in ulcerative colitis compared to Crohn's disease and psoriasis., Inflamm Res., 2013
Szabo M, Safrany E, Pazar B, Melegh BI, Kisfali P, Poor G, Figler M, Szekanecz Z, Czirjak L, Melegh B: Marked diversity of IL23R gene haplotype variants in rheumatoid arthritis comparing with Crohn's disease and ankylosing spondylitis., Mol Biol Rep., 2013
Moorjani P, Patterson N, Loh PR, Lipson M, Kisfali P, Melegh BI, Bonin M, Kádási L, Rieß O, Berger B, Reich D, Melegh B: Reconstructing Roma history from genome-wide data., Plos One, 2013




vissza »