Prognostic and Biologic Significance of Gene Amplifications in Human Melanomas  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
75191
Type K
Principal investigator Balázs, Margit
Title in Hungarian Gén amplifikációk prognosztikai és biológiai jelentősége humán melanomákban
Title in English Prognostic and Biologic Significance of Gene Amplifications in Human Melanomas
Keywords in Hungarian Gén kópiaszám variációk, melanoma, array CGH, FISH
Keywords in English Gene copy number variations, melanoma, array CGH, FISH
Discipline
Analysis, modelling and simulation of biological systems (Council of Medical and Biological Sciences)100 %
Panel Genetics, Genomics, Bioinformatics and Systems Biology
Department or equivalent Department of Public Health and Epidemiology (University of Debrecen)
Participants Bégány, Ágnes
Ecsedi, Szilvia
Emri, Gabriella
Lázár, Viktória
Méhes, Gábor
Rákosy, Zsuzsa
Veres, Imre
Vízkeleti, Laura
Starting date 2008-10-01
Closing date 2013-09-30
Funding (in million HUF) 23.976
FTE (full time equivalent) 4.77
state closed project
Summary in Hungarian
A bőr daganatok közül a malignus melanoma a legaggresszivabban metasztatizáló dagnatok közé tartozik. Molekuláris genetikai és klasszikus citogenetikai vizsgálatok alapján sikerült olyan kromoszómális eltéréseket, génamplifikációkat és deléciókat azonosítani, melyek melanomák gyakori eltérései és meghatározó szerepet játszanak a daganatok biológiai viselkedésében, így a kromoszómális eltérések mintázata alapján a daganatok olyan csoportokba különíthetők el, melyek nemcsak a klinikai viselkedés, de a terápiára adott válaszban is eltérőek. Ezek a genetikai eltérések olyan kiindulási pontjai lehetnek a kutatásoknak, melyek melanoma specifikus géneltérések és molekuláris hálózatok felfedezéséhez vezethetnek. A pontos diagnózis meghatározó jelentőségű a betegek klinikai gyógyszer kipróbálásba történő választásának, ugyanakkor a kutatásokat megnehezítheti a kiindulási kritériumok szubjektivitása, emiatt a melanomához kapcsolódó tanulmányok közötti összehasonlítás nehézkessé válik. Munkacsoportunk és mások is komparatív genom hibridizáció (CGH) segítségével kimutatták, hogy specifikus kromoszómális aberrációk gyakran előfordulnak melanomákban. Ezek az eltérések alapvető jelentőségűek lehetnek a betegség kimenetelében, majd meghatározhatják annak diagnózisát és célpontjai lehetnek terápiás targetek kiválasztásának. Jelen pályázatban a gyakori, korábban már rossz prognózissal társuló kromoszóma eltérések közül a 7-es és 11-es kromoszóma génamplifikációit fogjuk karakterizálni nagy felbontású array és más molekuláris biológiai módszerekkel, célunk olyan genom eltéréseket kimutatni, melyek felelősek lehetnek a melanoma agresszív viselkedéséért. Az array CGH technika új lehetőségeket nyújt a kópiaszám eltérések detektálására és pontos kromoszómális behatárolására, in vitro sejttenyészetek alkalmazása nélkül. Kezdeti tanulmányaink, melyek feltérképezték a bőr humán primer melanomáinak genomi jellegzetességeit, feltártak egy rendkívül instabil melanoma genomot nagyszámú összetett, komplex gén amplifikációkkal és deléciókkal, melyek a betegség molekuláris heterogenitását jelzik. Korábbi eredményeinkre támaszkodva fokozott figyelmet fogunk fordítani a 7-es és 11-es kromoszóma hosszú kar együttes eltéréseinek (kópiaszám eltérések, gén expressziós mintázat, epigenetikai eltérések) vizsgálatára.
Summary
Malignant melanoma is one of the most aggressive, therapy-resistant malignancy of melanocytes . In order to find effective molecular based therapy, similarly to other cancers , it is essential to answer critical biological questions such as 1.) what are the most relevant genetic alterations of the primary melanomas that trigger propensity for metastasis formation and resistance to treatment; 2.) which genomic alterations are responsible for development and disease progression; 3.) which genetic changes cause phenotypic alterations; 4.) what are the most appropriate genetic markers for therapeutic intervention?
It was shown that different alterations, gene amplifications and deletions are characteristic of melanoma and also determine disease behavior; thus patterns of chromosomal alterations may segregate tumors into subtypes with distinct clinical behaviors and possibly therapeutic responses. These genomic events serve as productive entry points for discovery of unknown melanoma genes and molecular networks. Since diagnosis is an important starting point in patient selection for clinical trials, studies may suffer from entry criteria that are not objective, making comparisons across studies that target melanomas difficult. We and others, using comparative genomic hybridization have found that specific chromosome aberrations occur commonly in these tumors and described that particular chromosome aberrations are associated with disease outcome. Array CGH technique provide new possibilities to detect and precisely map chromosomal copy number changes of tumors on a high resolution scale, without the need of in vitro cell culturing. Our initial studies assessing the genomic signature of human primary melanoma of the skin has revealed a highly instable melanoma genome, with many complex gene alterations, indicating molecular heterogeneity of the disease. Based on our previous results we will pay special attention to investigeta alteratopns on chromosome 7q and 11q .




 

Final report

  
Results in Hungarian
Vizsgálataink célja volt a melanoma progresszióban szerepet játszó genetikai eltérések közül a 7q31-es régió és a 11q13 amplifikációs klaszter részletes elemzése, a kópiaszám eltérések és a BRAF-, illetve NRAS-mutációk közötti kapcsolat vizsgálata, jelátviteli útvonalakban betöltött genetikai eltérések felderítése és az eltérések klinikai-pathológiai paraméterekkel történő összehasonlítása. Megállapítottuk, hogy annak ellenére, hogy az NRAS és a BRAF onkogén aktivációs mutációi ugyanazon szignáltranszdukciós útvonalat aktiválják, a primer melanomák tumorigenezise során eltérő genetikai alterációkkal kooperálnak. Ez a melanoma progresszió során tapasztalt jelenség rendkívül figyelemre méltó, hiszen arra utalhat, hogy a BRAF és NRAS mutációk egyfajta vezérlő erőként funkcionálnak az alternatív genetikai útvonalakat feltételező melanomagenesis során. Ezen eltérések megismerése új specifikus terápiás targetek azonosítására nyújt lehetőséget a mutációk hatásának gyengítését célzó kezelések mellet. Megállapítottuk, hogy a 7q31-es lokusz és CCND1 gén amplifikációja prognosztikai jelentőséggel bír kután melanomák kedvezőtlen klinikai kimenetelével kapcsolatban. Továbbá, az eredményeink szerint a CAV1, TES és CCND1 gének expressziós eltérései számos szempontból befolyásolhatják a tumor biológiai viselkedését.
Results in English
Our main purpose was to study the role of 7q31 and 11q13 regions in melanoma progression; we also laid emphasis on investigating the relationship between BRAF and NRAS mutations and attempted to evaluate the function of genetic alterations in cell signaling. Furthermore, we studied how the aforementioned genetic aberrations associated with the clinicopathological characteristics of melanomas. It was found that although the oncogenic mutations of BRAF and NRAS activate the same signaling pathway, these genetic components affect diversely various other genetic alterations in primary melanomas, which possibly suggest the driver function of BRAF and NRAS mutations in the activation of alternative signaling during melanoma-genesis. These encouraging results might prompt scientists in identifying new therapeutic targets along with former approaches directing the effects of BRAF and NRAS mutations. In summary, we concluded the prognostic relevance of the amplification of 7q31 locus and CCND1 gene in the less favorable clinical outcomes of melanomas. Furthermore, our results demonstrated the influence of CAV1, TES and CCND1 gene expression in the biological behavior of melanomas.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=75191
Decision
Yes





 

List of publications

  
Rakosy Z, Ecsedi S, Toth R, Vizkeleti L, Herandez-Vargas H, Lazar V, Emri G, Szatmari I, Herceg Z, Adany R, Balazs M.: Integrative genomics identifies gene signature associated with melanoma ulceration., PLoS One. 2013;8(1):e54958. doi: 10.1371/journal.pone.0054958. Epub 2013 Jan 30., 2013
Ecsedi S, Hernandez-Vargas H, Lima Sheila C. S. , Herceg Z, Adany R, Balazs M.: Transposable hypomethylation is associated with metastatic capacity of primary melanomas, Revised version submitted 2013 October, 2013
Lazar V, Ecsedi S, Vizkeleti L, Rakosy Z, Boross G, Szappanos B, Begany A, Emri G, Adany R, Adany R, Balazs M: Marked genetic differencies between BRAF and NRAS mutated primary melanomas as revealed by array comparative genom hybridization, Melanoma Research 22: pp. 202-214, 2012
Lazar V, Ecsedi S, Szöllősi A G, Tóth R, Vízkeleti L, Rákosy Z, Bégány A, Ádány R, Balázs M: Characterization of candidate gene copy number alterations in the 11q13 region along with BRAF and NRAS mutations in human melanoma, MODERN PATHOLOGY 22: pp. 1367-1378., 2009
Balázs M: Single-cell comparative genomic hybridization analysis of micronucleated cells., CYTOMETRY PART A 75:(7) pp. 557-559. Paper PMID: 19544322, 2009
Ecsedi S, Toth L, Balazs M.: Array CGH analysis of the rare laryngeal basaloid squamous cell carcinoma - a case report, International Journal of Clinical and Experimental Pathology 5:(8) pp. 834-839, 2012
Vízkeleti L, Ecsedi S, Rákosy Z, Orosz A, Lázár V, Emri G, Koroknai V, Kiss T, Adány R, Balázs M: The role of CCND1 alterations during the progression of cutaneous malignant melanoma., TUMOR BIOLOGY 33:(6) pp. 2189-2199., 2012
Juhász A, Sziklai I, Rákosy Zs, Ecsedi Sz, Ádány R, Balázs M: Elevated level of tenascin and matrix metalloproteinase 9 correlates with the bone destruction capacity of cholesteatomas, OTOLOGY & NEUROTOLOGY 30:(4) pp. 559-565., 2009
Vízkeleti L, Ecsedi Sz, Rákosy Zs, Szöllősi AG, Emri G, Bégány Á, Méhes G, Ádány R, Balázs M:: Copy number alterations of 7q31 and expression level of MET, TES and CAV1 genes are independent markers in human melanomas, Frontiers in Bioscience, 1;4:1802-12., 2012
Barok M, Balazs M, Lazar V, Rakosy Z, Toth E, Treszl A, Vereb G, Colbern GT, Park JW, Szollosi J.: Characterization of a novel, trastuzumab resistant human breast cancer cell line., Front Biosci (Elite Ed). 2010 Jan 1;2:627-40., 2010
Kitoh Y, Saio M, Gotoh N, Umemura N, Nonaka K, Bai J, Vizkeleti L, Torocsik D, Balazs M, Adany R, Takami T.: Combined GM-CSF treatment and M-CSF inhibition of tumor-associated macrophages induces dendritic cell-like signaling in vitro., Int J Oncol. 2011 May;38(5):1409-19. doi: 10.3892/ijo.2011.960. Epub 2011 Mar 3., 2011
Ecsedi S, Rákosy Z, Vízkeleti L, Juhász A, Sziklai I, Adány R, Balázs M.: Chromosomal imbalances are associated with increased proliferation and might contribute to bone destruction in cholesteatoma., Otolaryngol Head Neck Surg. 2008 Nov;139(5):635-40., 2009
Balázs M: The melanoma genom, Technology Transfer in Diagnostic Pathology 5th Central European Regional Meeting Siófok, April 29 - May 1, 2010 Handout pp 1-9, 2010
Balázs M, EcsediSz, Vizkeleti L, BégányÁ.: Genomics of Malignant Melanoma, in: Breakthroughs in Melanoma Research ISBN 978-953-307-291-3 ed: Dr. Yohei Tanaka, 2011
Ecsedi Szilvia, Vízkeleti Laura, Kiss Tímea, Koroknai Viktória, Rákosy Zsuzsa, Emri Gabriella, Bégány Ágnes3, Ádány Róza és Balázs Margit: Az oszteopontin (SPP1) expressziós eltérései malignus, VIII. Magyar Genetikai Kongresszus / XV. Sejt- és Fejlődésbiológiai Napok, Nyíregyháza - 2009. április 17-19., 2009
Balázs Margit, Ecsedi Szilvia, Vízkeleti Laura, Lázár Viktória,: A humán melanoma genom diverzitása, VIII. Magyar Genetikai Kongresszus / XV. Sejt- és Fejlődésbiológiai Napok, Nyíregyháza - 2009. április 17-19., 2009, 2009
Vízkeleti Laura, Masanao Saio, Kitoh Yusuke, Naoki Umemura, Tsuyosi Takami2, Ádány Róza, Balázs Margit: A mononukleáris fagocita differenciáció mechanizmusa a tumor mikrokörnyezetben, VIII. Magyar Genetikai Kongresszus / XV. Sejt- és Fejlődésbiológiai Napok, Nyíregyháza - 2009. április 17-19., 2009
Kiss Tímea, Koroknai Viktória, Ecsedi Szilvia, Nagy Bence, Bégány Ágnes, Emri Gabriella, Róza Ádány, Balázs Margit: Osteopontin: a candidate molecule for melanoma progression, V. NKE Szeged, 2011 augusztus 31-szeptember 02., 2011
Szilvia Ecsedi, Laura Vízkeleti, Sheila Soares-Lima, Hector Hernandez-Varghas, Zsuzsa Rakosy, Zdenko Herceg and Margit Balazs: DNA Methylation pattern of malignant melanoma at wide panel of cancer related genes, The EMBO metind Advancing in Life Sciences 2010 September 4-7, Barcelona, 2010
Balázs Margit: Genom eltérések és humán melanoma progresszió, Magyar Humángenetikai Társaság VIII. Kongresszusa 2010 Debrecen szeptember 02-05, 2010
Koroknai Viktória, Kiss Tímea, Vízkeleti Laura, Ecsedi Szilvia, Emri Gabriella, Balázs Margit, Ádány Róza: The role of simultaneous genetic alterations in the progression of malignant melanoma, V. NKE Szeged 2011. augusztus 31-szeptember 02., 2011
Vízkeleti Laura, Ecsedi Szilvia, Orosz Adrienn, Lázár Viktória, Rákosy Zsuzsa, Koroknai Viktória, Kiss Tímea, Emri Gabriella, Ádány Róza és Balázs Margit: Ciklin D1 szerepe malignus melanomák progressziójában, V. NKE Szeged 2011. augusztus 31-szeptember 02., 2011
Ecsedi Sz,: Kópiaszám variabilitás és epigenetikai változások primer melanomákban, V. NKE Szeged 2011. augusztus 31-szeptember 02., 2011
Balázs Margit, Ecsedi Szilvia, Vízkeleti Laura, Lázár Viktória, Emri Gabriella, Ádány Róza: Melanoma genom eltérései, Népegészségügy, NKE VI. Konferenciája Budapest, 2012
Kiss Tímea, Koroknai Viktória, Ecsedi Szilvia, Vízkeleti Laura, Emri Gabriella, Ádány Róza, Balázs Margit: The role of osteopontin in melanoma progression, Népegészségügy, NKE VI. Konferenciája Budapest, 2012
Viktória Koroknai, Tímea Kiss, Laura Vízkeleti, Szilvia Ecsedi, Róza Ádány, Margit Balázs: Investigation of molecular alterations associated with melanoma invasion, Népegészségügy, NKE VI. Konferenciája Budapest, 2012
Szilvia Ecsedi Szilvia, Vízkeleti Laura, Soires L. C. Sheila, Hernandez Hector, Herceg Zdenko, Ádány Róza, Balázs Margit: Hypo- és hiypermetilációs mintázatok humán malignus melanomában, Népegészségügy, VI. Konferenciája Budapest, 2012
Vízkeleti Laura, Ecsedi Szilvia, Emri Gabriella, Tóth Réka, Koroknai Viktória, Kiss Tímea, Ádány Róza és Balázs Margit: Genetikai eltérések szerepe humán melanomák progressziójában, Népegészségügy, VI. Konferenciája, Budapest, 2012
S.I. Ecsedi, V. Lazar, L. Vízkeleti, G. Emri, Z. Rakosy, M. Balazs, R. Adany: Copy number variation and promoter metyhaltion contribute to transcriptomic profiles associated with malignant melanoma progression, The 4th EMBO Meeting 2012 Abstract Book: pg. 49, 2012
Laura Vízkeleti, Szilvia Ecsedi, Zsuzsa Rákosy, Adrienn Orosz, Viktória Lázár, Gabriella Emri, Viktória Koroknai, Tímea Kiss, Róza Ádány, Margit Balázs: CCND1 as a potential prognostic marker of cutaneous melanomas?, CYTO 2012 - XXVII Congress of the International Society for Advancement of Cytometry; June 23-27 Leipzig, Germany; Cytometry Part A, 2012
Vízkeleti L, Ecsedi Sz, Rákosy Zs, Szöllősi A, Emri G, Bégány Á, Méhes G, Ádány R, Balázs M: Expression alterations of genes located on the 7q31 region in human malignant melanomas, ECCO 15 - 34th ESMO Multidisciplinary Congress, Berlin, Germany 2009. Sept 20-24; within the Proffered Paper session, 2009




 

Events of the project

  
2022-01-25 09:37:30
Kutatóhely váltás
A kutatás helye megváltozott. Korábbi kutatóhely: Népegészségügyi Kutató Intézet (Debreceni Egyetem), Új kutatóhely: ÁOK Népegészség- és Járványtani Intézet (Debreceni Egyetem).
2020-02-13 10:29:34
Kutatóhely váltás
A kutatás helye megváltozott. Korábbi kutatóhely: NK Megelőző Orvostani Intézet (Debreceni Egyetem), Új kutatóhely: Népegészségügyi Kutató Intézet (Debreceni Egyetem).
2013-01-29 11:09:39
Résztvevők változása



Back »