A humán metasztázis inhibitor nm23 géncsalád C. elegans ortológjainak genetikai analízise  részletek

súgó  nyomtatás 
vissza »

 

Projekt adatai

 
azonosító
75477
típus PD
Vezető kutató Vellainé Takács Krisztina
magyar cím A humán metasztázis inhibitor nm23 géncsalád C. elegans ortológjainak genetikai analízise
Angol cím A genetic characterisation of the human metastasis inhibitor nm23 orthologues in C. elegans
magyar kulcsszavak nm23, NDPK, C. elegans, metasztázis gátlás, sejtmigráció
angol kulcsszavak nm23, NDPK, C. elegans, metastasis inhibition, cell migration
megadott besorolás
Molekuláris és sejtgenetika (Orvosi és Biológiai Tudományok)60 %
Ortelius tudományág: Molekuláris genetika
Molekuláris és sejtgenetika (Orvosi és Biológiai Tudományok)30 %
Génműködés-szabályozás (Orvosi és Biológiai Tudományok)10 %
zsűri Molekuláris Biológia–Molekuláris Interakciók
Kutatóhely Embertani Tanszék (Eötvös Loránd Tudományegyetem)
projekt kezdete 2008-09-01
projekt vége 2011-09-30
aktuális összeg (MFt) 12.000
FTE (kutatóév egyenérték) 1.62
állapot lezárult projekt
magyar összefoglaló
A nukleozid-difoszfát kináz (NDPK) aktivitással rendelkező nm23 volt az első gén, amelyet metasztázis inhibitorként azonosítottak. Orvosbiológiai jelentősége ellenére sem ismert azonban az az Nm23 által közvetített biokémiai mechanizmus, amely a ráksejtek metasztatikus potenciáljának szuppressziójához vezet.
Kevés információval rendelkezünk az Nm23 egyedfejlődésben betöltött szerepéről is. 2007-ben egy önálló ''nm23-konferenciát'' rendeztek a skóciai Dundee-ban, ami szintén hangsúlyozza e géncsalád jelentőségét. Az általam bemutatott kutatási projekt célja az nm23 ortológok genetikai analízise a fonálféreg Caenorhabditis elegansban, illetve azoknak a szignalizációs rendszereknek a feltárása, amelyekkel kölcsönhatva az Nm23 fehérje szabályozza az oocyták érését illetve a vulvaszövet fejlődését. Az oocyta érésben fontos szerepet játszik a PTEN ortológ DAF-18 fehérje, a vulvafejlődésnek pedig esszenciális mediátora a LET-60/RAS protein. Megközelítésemben kitüntetett szerepet kap az említett fehérjék és a C. elegans Nm23-H1 ortológ F25H2.5 közötti genetikai és molekuláris interakciók vizsgálata. Célom azoknak a molekuláris mechanizmusoknak a feltárása, amelyeken keresztül az Nm23 fehérje részt vesz a sejtmigráció szabályozásában. A várható eredmények hozzájárulhatnak a nukleozid-difoszfát kinázok metasztázis gátlásban betöltött szerepének jobb megértéséhez, illetve új információt nyújthatnak a sejtmigráció és proliferáció genetikai szabályozásának területén.
angol összefoglaló
nm23 is the first identified human metastasis inhibitor gene that encodes a nucleoside diphosphate kinase (NDPK). Despite its medical significance, the molecular mechanisms by which Nm23 suppresses the metastatic potential of cancer cells are still unclear. In addition, little is known about the roles of nm23 during development. In 2007, an “nm23 meeting” was organised in Dundee, Scotland, to highlight the importance of these issues. Here I present a research proposal whose aim is to perform a genetic analysis of nm23, in part by using two nm23 deficient mutant nematode strains I obtained recently, and to uncover signalling systems that interact with Nm23 to control oocyte maturation and vulval patterning in the nematode Caenorhabditis elegans. Because these processes are known to be under the control of DAF-18/PTEN and LET-60/RAS respectively, I will examine genetic and molecular interactions between F25H2.5/Nm23 and these proteins. My major goal is to reveal molecular mechanisms through which Nm23 regulates cell migration. The potential results may help to better understand how compromised NDPK activity can lead to metastasis in humans, and also provide a deeper insight into the genetic control of cell migration and proliferation.





 

Zárójelentés

 
kutatási eredmények (magyarul)
Az nm23 géncsalád első csoportjába tartozó gének nukleozid-difoszfát kinázokat (NDPK) kódolnak. Az első csoportba tartozó NDPK-ok C. elegans ortológját, az ndk-1 gént tanulmányoztuk, különös tekintettel a Ras/MAPK jelátvitelben betöltött szerepére. Az ndk-1 inaktiválása a vulva sejtsors meghatározásában olyan defekteket okoz, amelyek a Ras/MAPK útvonal működésével függenek össze. Az ndk-1 mutánsok szomatikus szöveteiben az aktivált MAPK szintje alacsony, ami a Ras/MAPK jelátvitel alulműködésére utal. A C. elegans vulva indukciót, mint kísérleti rendszert alkalmazva, episztázis elemzést végeztünk, és kimutattuk, hogy az NDK-1 a LET-60/RAS-tól downstream, az MPK-1/MAPK-tól pedig upstream hat, a kinase suppressor of Ras (KSR) fehérjék szintjén. A KSR állványfehérjék a Raf/MEK/ERK szignalizációs komponenseket összegyűjtve teszik lehetővé a MAPK jelátvitelt. Kimutattuk, hogy az NDK-1 köt a KSR-2 scaffoldhoz, ezáltal a Ras/MAPK szignál aktivitásának modulálásán keresztül pozitívan hat a differenciációra. Eredményeink in vivo evidenciát szolgáltatnak az NDPK/KSR interakció értelmezéséhez, és hozzájárulhatnak az Nm23 bizonyos szövetekben megfigyelt tumorfejlődést serkentő hatásának megértéséhez (kézirat benyújtva a PNAS-nek). Kimutattuk továbbá, hogy az NDK-1 befolyásolja a DTC migráció és az apoptotikus testek bekebelezésének folyamatait is a citoszkeleton átrendeződésén keresztül. Ezek az adatok az nm23 sejtmigrációban és apoptózisban betöltött szerepének jobb megértését segítik.
kutatási eredmények (angolul)
The group I members of the nm23 (nme) gene family encode nucleoside diphosphate kinases (NDPKs). The molecular functions of NDPKs remain ill defined. We studied ndk-1, the sole Caenorhabditis elegans ortholog of group I NDPKs, and focused on its role in Ras/MAP kinase (MAPK)-mediated signaling events during development. ndk-1 inactivation affects vulval cell fate specification through the Ras/MAPK cascade. ndk-1 mutant worms show severe attenuation of activated, diphosphorylated MAPK in somatic tissues, indicative of compromised Ras/MAPK signaling. Using the C. elegans vulval induction system we performed a genetic epistasis analysis, and found that NDK-1 acts downstream of LET-60/Ras but upstream of MPK-1/MAPK, at the level of the kinase suppressors of Ras (KSR-1/2). KSR proteins act as scaffolds facilitating Ras signaling events by tethering signaling components, and we show that NDK-1 binds to KSR-2. Our study provides the first in vivo evidence for a functional NDPK/KSR interaction, revealing that NM23 controls differentiation by modulating the level of activation of Ras/MAPK signaling. These results may help to better understand how dysregulated Nm23 in humans can lead to tumorigenesis (manuscript submitted to PNAS). We also found that NDK-1 influences the processes of DTC migration and apoptotic engulfment through rearrangement of the cytoskeleton. These data contribute to understand the role of NDPK/Nm23 in cell migration and apoptosis.
a zárójelentés teljes szövege https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=75477
döntés eredménye
igen





 

Közleményjegyzék

 
2. Hargitai B, Kutnyánszky V, Blauwkamp TA, Steták A, Csankovszki G, Takács-Vellai K, Vellai T: xol-1, the master sex switch gene in C. elegans, is a transcriptional target of the terminal sex-determining factor TRA-1/GLI., Development, 136(23):3881-7, 2009
4. Szabó E, Hargitai B, Regos A, Tihanyi B, Barna J, Borsos E, Takács-Vellai K, Vellai T: TRA-1/GLI controls the expression of the Hox gene lin-39 during C. elegans vulval development., Dev Biol 2009 Jun 15; 330(2):339-48., 2009
Vellai T and Takács-Vellai K: Regulation of protein turnover by longevity pathways., In: Protein Metabolism and Homeostasis in Aging, Landes Bioscience and Springer Science (ISBN: 978-1-4419-7001-5), 2010
Tihanyi B, Vellai T, Regos A, Ari E, Müller F, Takács-Vellai K: The C. elegans Hox gene ceh-13 regulates cell migration and fusion in a non-colinear way. Implications for the early evolution of Hox clusters., BMC Dev. Biol. 2010 Jul 28; 10:78, 2010
Vellainé Takács Krisztina: A humán metasztázis inhibitor nm23-H1/H2 C. elegans ortológjának szerepe az RTK/Ras/MAPK jelátvitelben, 9. Genetikai Műhelyek Magyarországon Minikonferencia, 2010
Krisztina Takacs-Vellai: ndk-1 activates Ras/MAPK signalling during vulva and gonad development in C. elegans, 8th International Congress of the NDP Kinase/Nm23/awd Family – From Basic Science to Clinical Application 25-28 October 2010 Heidelberg, Germany,, 2010
Erdélyi P, Borsos E, Takács-Vellai K, Kovács T, Kovács AL, Sigmond T, Hargitai B, Pásztor L, Sengupta T, Dengg M, Pécsi I, Tóth J, Nilsen H, Vértessy BG, Vellai T.: Shared developmental roles and transcriptional control of autophagy and apoptosis in Caenorhabditis elegans., J Cell Sci. 2011 May 1;124(Pt 9):1510-8., 2011
Masoudi N, Fancsalszky L, Pourkarimi E, Alexa A, Reményi A, Vellai T, Gartner A, Mehta A, Takács-Vellai K.: The Nm23-H1/H2 homologue NDK-1 activates Ras/MAPK signaling interacting with kinase scaffold of Ras during vulval development in C. elegans., 18th international C. elegans Meeting, 22-26 June, University of California, Los Angeles, 2011
Masoudi N, Fancsalszky L, Pourkarimi E, Alexa A, Reményi A, Vellai T, Gartner A, Mehta A, Takács-Vellai K.: ndk-1 activates Ras/MAPK signalling during vulval and gonad development in C. elegans, EMBO Conference Series C. elegans: Development and Gene Expression, EMBL Heidelberg, Germany, 17 June - 20 June 2010., 2010





 

Projekt eseményei

 
2014-01-14 12:49:58
Kutatóhely váltás
A kutatás helye megváltozott. Korábbi kutatóhely: Genetikai Tanszék (Eötvös Loránd Tudományegyetem), Új kutatóhely: Embertani Tanszék (Eötvös Loránd Tudományegyetem).




vissza »